吉非替尼对晚期肺癌患者的疗效及对血清中胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3和-7的影响

唐小慧 (启东市人民医院肿瘤科，江苏 启东226200)

非小细胞肺癌晚期患者以化疗为主，但是化疗的反应重，病人耐受较差。吉非替尼(易瑞沙)是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，以较好的疗效、较低的副作用和方便的服用方式逐渐得到广泛应用〔1〕。近年来人们倾向研究血清中相关蛋白在肿瘤中的作用，也发现了胰岛素样生长因子(IGF)-1、IGF结合蛋白(BP)-3和-7异常表达时对肿瘤进展的作用〔2〕。本研究观察非小细胞肺癌患者应用易瑞沙治疗后血清中IGF-1、IGF结构蛋白(BP)-3和IGFBP-7的表达。

1 材料和方法

1.1 临床资料 我院2008年1月至2010年12月住院治疗的晚期非小细胞肺癌患者，纳入均经病理学主任医师确诊，并参照世界卫生组织(WHO)的标准进行临床分期，患者或家属签知情同意书。排除标准:①近3个月有严重感染的患者;②有精神病史和长期服用精神药物的患者。共观察134例，其中男70例，女64例，年龄57～82(平均68.5)岁。既往接受化疗方案1～6个，其中超过2个方案的为88例。随机分为观察组67例，其中男36例，女31例，年龄58～81岁，平均68.4岁。对照组67例，其中男34例，女33例，年龄57～82岁，平均68.6岁。两组一般资料及既往化疗方案差别无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。观察组共63例完成治疗及观察(2例退出观察，2例死亡)，对照组共62例完成治疗及观察(2例退出，1例转院，2例死亡)。

1.2 治疗具体方法 对照组继续化疗，观察组停用化疗药后1个月开始应用易瑞沙，1次/d，250 mg/次，服药过程中每月复查血常规、生化常规及胸部CT。治疗3个月进行疗效评价。

1.3 疗效的评价 应用WHO实体肿瘤疗效评价标准，分为完全缓解、部分缓解、稳定和疾病进展。将完全缓解、部分缓解认定为缓解患者，计算缓解率。

1.4 血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表达的检测 患者均于治疗3个月后的清晨抽取静脉血共1 ml。IGF-1、IGFBP-3和-7检测均应用免疫放射分析法进行操作，严格质量控制，减少误差。

1.5 统计学处理 应用SAS6.12软件进行t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组的缓解率(61.90%，完全缓解9例、部分缓解30例、稳定14例、疾病进展10例)明显高于对照组(33.87%，完全缓解3例、部分缓解18例、稳定24例、疾病进展17 例)(χ2=9.838 8，P=0.001 7)。

2.2 两组治疗3个月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表达的比较 治疗后观察组患者血清中IGF-1的表达明显低于对照组，而IGFBP-3和-7表达明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗3个月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表达的比较(s)

表1 两组治疗3个月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表达的比较(s)

组别 n IGF-1(μg/L)IGFBP-3(mg/L)IGFBP-7(mg/L)观察组 63 357.46±35.75 3.24±54.35 1.42±0.64对照组 62 427.54±59.86 2.43±63.25 1.17±0.43 t/P 值 7.43/0.013 2 9.43/0.008 5 6.85/0.018 4

3 讨论

易瑞沙是非细胞毒药物，对于二线或三线治疗失败的患者可以提高有效率〔3，4〕。肿瘤标志物对肿瘤发生和增殖有重要价值，由机体对肿瘤细胞反应或由肿瘤细胞本身产生。IGF-1自从被发现以来，在生长激素、IGF轴的调控及凋亡方面持续受到关注，学者们也证实了IGF-1高表达时对非小细胞肺癌的细胞有明显的促进增殖和抑制凋亡的作用〔5〕，其作用受IGFBP-3和-7的调节〔6〕。IGFBP-3和-7主要是通过竞争抑制 IGF-1与其受体结合，从而阻断IGF-1的效应。IGFBP-3和-7作为IGFs的载体、调节物和贮存器，还可以保护IGF-1免受相关蛋白水解酶的降解〔7〕。易瑞沙对EGFR的酪氨酸激酶活性具有选择性抑制作用，能有效阻滞细胞增殖信号的传导，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖〔8〕。

易瑞沙作为小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化区的Mg-ATP结合位点，有效地抑制酪氨酸激酶的活性，对酪氨酸激酶的自身磷酸化进行有效的阻断，从而对肿瘤的生长形成有效的抑制，对增殖起到一定抑制，促进细胞的凋亡。本实验结果提示易瑞沙在作用过程中可以引起IGF-1、IGFBP-3和-7的改变，并通过IGF信号途径对肿瘤进展进行良性调节〔9，10〕。有学者体外用IGFBP-3 cDNA转染人体肺癌的细胞株，发现这种肿瘤细胞的增殖减慢，并出现了明显的细胞凋亡〔11〕。在易瑞沙的作用下，IGFBP-3高表达后，此时通过易位至细胞核而直接或间接地与核内生长抑制基因和凋亡基因发生作用，进而影响相关基因的表达，发挥更强的促凋亡作用〔12〕。

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