肿瘤坏死因子-α和可溶性肿瘤坏死因子受体在慢性阻塞性肺病患者肺功能变化中的表达及意义

李现东 韩纪昌 李 磊 贾宗岭 李红兵 吴雪雁

(河南大学淮河医院呼吸科，河南 开封 475000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具有不可逆气流受限特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，其发病机制目前尚不完全清楚。目前认为气道炎症尤其是小气道炎症是COPD病变和发病的主要原因，炎症反应严重干预COPD的进程，影响患者的生存质量〔1〕。肿瘤坏死因子(TNF-α)及可溶性 TNF受体(sTNF)-R55、sTNF-R75是一种抗炎介质，它可能与内源性抗炎能力降低或者与气道内炎症因子与抗炎介质的失衡有关。sTNF-R高表达对TNF-α活性有影响，降低TNF-α介导的炎性反应，可以做为机体炎症水平的标志物。COPD急性加重期及稳定期均存在不同程度的炎症反应，本文旨在探讨TNF-α、sTNF-R55、sTNF-R75的表达及与COPD肺功能的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 COPD患者74例均符合中华医学会呼吸分会制定的诊断标准。COPDⅠ组39例为急性加重期患者，均为未接受过系统的激素及营养支持治疗;呼吸困难加重，上呼吸道感染，痰变脓性，痰量增加，咳嗽加重，喘息加重，呼吸频率增快或心率增加20%以上，且在短期内症状加重;男22例，女17例，年龄57～ 83〔平均(67.2±4.3)〕岁。COPDⅡ组35例为缓解期患者，病情稳定时间超过3个月，为我院收治入院患者，均经过系统治疗;男20例，女15例，年龄55～84〔平均(68.7±3.5)〕岁。排除标准:肺结核、哮喘、支气管扩张、感染、肿瘤及癌变、心功能不全、糖尿病、结缔组织病、甲状腺功能异常、心、肝、肾功能异常等器质性病变。正常对照组30例，为健康体检人群，其中男20例，女10例，年龄49～80〔平均(60.4±1.6)〕岁。三组患者性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 采取静脉血5 ml置于乙二胺四乙酸(EDTA)的干燥试管中，混匀且离心分离保存待测。TNF-α和sTNF-R55、sTNF-R75含量应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，试剂盒购自美国BIOSOURCE，操作按试剂盒说明书进行。三组均使用肺功能仪测定1 s用力呼气容积(FEV1)，计算出EFV1占预计值百分数(FEV1%)、FEV1/FV、动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)等。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行分析，数据资料以s表示，三组间比较采用方差分析，两两比较用q检验。

2 结果

2.1 TNF-α 和sTNF-R55、sTNF-R75水平表达 三组 TNF-α、sTNF-R55、sTNF-R75表达差异显著(P＜0.05)。见表1。

表1 三组TNF-α和sTNF-R55、sTNF-R75水平比较(s)

表1 三组TNF-α和sTNF-R55、sTNF-R75水平比较(s)

组别 n TNF-α(pg/ml)sTNF-R55(ng/ml)sTNF-R75(ng/ml)

2.2 三组肺功能比较 三组之间 FEV1、FEV1%、EFV1/FV、PaO2指标比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 肺功能与 TNF-α及其受体相关性分析 TNF-α、sTNFR55 与 FEV1、FEV1%、PaO2呈正相关(分别 r=0.428、0.404，0.537、0.541，0.532、0.411，均 P＜0.01)，与 FEV1/FV 无相关性(r=0.024、0.316，均 P＜0.05)。sTNF-R75 与 FEV1、FEV1%呈正相关(r=0.227、0.571，均 P＜0.05)，与 FEV1/FVC%、PaO2无相关行(r=0.227、0.236，均 P＜0.05)。

表2 三组肺功能比较(s)

表2 三组肺功能比较(s)

组别 n FEV1(L)FEV1% EFV1/FV(%)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)COPDⅠ组 39 0.89±0.3 35.3±5.5 54.5±4.4 61.3±10.6 47.5±8.5 COPDⅡ组 35 1.17±0.7 46.1±6.3 60.7±5.5 66.1±12.5 46.7±7.6对照组 30 2.06±0.4 82.4±8.7 82.9±10.2 79.4±14.7 44.5±4.3 F值 49.900 424.787 153.719 18.398 1.526 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.222

3 讨论

COPD是以气道和肺实质的慢性炎症为特征的疾病，多种炎症细胞和炎症介质参与到此炎症反应中，COPD的进展与患者肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。TNF-α是具有广泛生物活性的促炎细胞因子，在COPD炎症反应及疾病进程中起核心作用，在COPD患者血浆中TNF-α高表达。诱发COPD的炎症机制目前尚不清楚，机体在正常生理状态下抗炎和致炎为平衡过程，COPD时机体为维持此种平衡而进行自身调节，产生一些抗炎介质拮抗炎症介质，使体内抗炎介质和致炎介质之间的平衡被打破。COPD时白细胞总数、中性粒细胞百分数及肺泡灌洗液(BALF)巨噬细胞均为高表达，表明COPD是以炎症细胞浸润为主的慢性气道炎症，炎症细胞参与了COPD的发展过程。COPD急性加重期、稳定期患者炎症介质的诱导程度不同，气道炎性介质不同表达与各期COPD患者气流受限存在密切关系〔2〕。

TNF-α作为一种致炎因子具有特异生物活性，其来源于活化的T细胞、巨噬细胞和单核细胞分泌产生，与多种生理和免疫过程相关〔3〕。TNF-α过量释放能活化诱导肺内皮细胞，导致毛细血管渗漏，白细胞迁移，粒细胞脱颗粒，并且可在较短时间浓度快速升高，引发全身炎症反应综合征，对机体造成较强的损伤;TNF-α不仅参与COPD炎症反应〔4〕，还与慢性炎症损伤、肺气肿样损伤和肺实质性损伤的过程有关。同时可作用于气道，使气道细胞增殖重建，导致平滑肌气道收缩。

sTNF-R是TNF-α的主要受体，包括 sTNF-R55、sTNF-R75两种亚型，是机体受抗原刺激后免疫细胞活化，TNF-α的合成和分泌增加，诱导膜TNF-R 脱落水解而形成〔5，6〕。TNF-α 与sTNF-R结合实现其生物学作用。sTNF-R能减少和阻断TNF-α与其靶细胞上的受体结合，降低TNF-α的生物学活性。缺氧环境中人单核细胞立即释放TNF-α，随后是sTNF-R55、sTNF-R75大量释放，其释放过程为进行性增加，于24 h后达到高峰，说明在 COPD 时，TNF-α、sTNF-R55、sTNF-R75 均增加，其水平与病情呈正相关，表明sTNF-R55、sTNF-R75均参与COPD局部炎症作用，参与了气道损伤及重构过程，促进COPD的发生发展。

COPD急性加重期患者气道局部表现为炎症介质和抗炎介质的失衡，TNF-α水平明显增高，而恢复期患者TNF-α水平明显低于急性加重期〔7〕。本研究提示COPD加重期的气流受限程度与炎症介质TNF-α密切相关，TNF-α作为一种炎症介质在COPD的发病过程中起推动作用。COPD急性加重期sTNF-R55和sTNF-R75水平低于对照组与恢复期，表明COPD恢复期TNF-α和sTNF-R达到平衡，气道阻塞改善，气道炎症减轻，患者病情亦缓解。另外，本研究表明sTNF-R55和sTNF-R75水平与肺功能有一定的相关性，提示COPD急性加重期与缓解期均可能存在炎性介质与抗炎介质失衡。

总之，COPD不同时期均存在炎症介质与抗炎介质的失衡，并且TNF-α和sTNF-R的表达也不同，急性加重期患者体内TNF-α表达增高，而sTNF-R表达降低，稳定期 TNF-α表达降低，而sTNF-R表达上升。

1 王志峰，符之月，王春刚，等.导致老年慢性阻塞性肺病患者出现抑郁的危险因素〔J〕.中国老年学杂志，2013;33(3):640-2.

2 Lou P，Zhu Y，Chen P，et al.Prevalence and correlations with depression，anxiety，and other features in outpatients with chronic obstructive pulmonary diseasein China:across-sectionalcasecontrolstudy〔J〕.BMC Pulm Med，2012;12(1):53.

3 郑荣斌.慢阻肺急性加重期患者呼吸道病原菌及耐药性临床分析〔J〕.亚太传统医药，2013;9(1):131-2.

4 Stone KD，Prussin C，Metcalfe DD.IgE，mast cells，basophils and eosinophils〔J〕.J Allergy Clin Immunol，2010;125(2 Suppl 2):S73-80.

5 李海燕，刘 红，王 静.肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值〔J〕.中国老年学杂志，2012;32(1):46-8.

6 曾 勉，刘凌云，王 辉，等.慢性阻塞性肺疾病患者痰中TNF-α及其受体水平与气流受限的关系〔J〕.中山大学学报(医学科学版)，2008;29(1):82-6.

7 赵成艳，王 敏，何晓琳，等.刷检、肺穿细胞学及肿瘤标志物对肺癌的诊断价值〔J〕.中国实验诊断学，2010;14(10):1635-8.