老年特发性膜性肾病合并新月体坏死性肾小球肾炎的临床特点

金 玲 周广宇 张文龙 张 博 庄振起 (吉林大学中日联谊医院检验科，吉林 长春 30033)

特发性膜性肾病(IMN)是肾小球疾病的常见病理类型之一，病理特点为肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚，临床上以肾病综合征(NS)或无症状性蛋白尿为主要表现。国外报道IMN占原发性NS的25%～40%〔1〕，在我国IMN占25% ～30%〔2〕。坏死性新月体肾小球肾炎常导致急进性肾衰竭，肾病理表现为新月体坏死性肾小球肾炎，少有免疫复合物和补体沉积。IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎在临床上很少见，目前国外报道的病例临床表现和病理特点各有不同〔3，4〕。国内少有此方面报道。本文分析5例IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎的临床、实验室检查和肾病理特点。

1 资料和方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 我院2003年1月至2013年11月收治的5例IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎患者，男4例、女1例;年龄62～69岁，平均65岁。5例患者均行肾活检，排除狼疮肾炎、肿瘤相关性膜性肾病(MN)、乙肝相关性MN、药物性MN。

1.1.2 临床资料与实验室检查 临床资料包括肾外症状，如发热、皮疹、关节痛、咯血、鼻窦炎、肺部结节、下肢静脉血栓等。实验室检查包括髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体(MPOANCA)和蛋白酶3-ANCA(PR3-ANCA)、血白细胞计数、血红蛋白、血清白蛋白、血清胆固醇、血肌酐、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、免疫球蛋白和补体、C-反应蛋白、血沉、抗核抗体系列、抗磷脂抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体等。

1.2 方法

1.2.1 肾病理 活检肾组织标本均行苏木素-伊红(HE)、高碘酸-希夫反应(PAS)、聚丙烯酰胺(PAM)、胶原纤维染色(Masson)，光镜下观察组织病变，冰冻切片应用直接免疫荧光法检查肾组织免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、补体(C)3、C4、C1q、纤维蛋白原(Fib)的沉积部位和强度。电镜改变按Ehrenreich-ChurgⅠ～Ⅳ分期标准进行IMN分期。

1.2.2 ANCA检测方法 应用间接免疫荧光法检测MPO-ANCA和PR3-ANCA。

2 结果

2.1 临床表现与实验室检查结果 见表1，5例IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎患者，病程10 ～60 d，平均29.4 d，均表现为NS、急进性肾炎综合征伴肾外症状。5例均呈血清ANCA阳性，4例MPO-ANCA阳性，1例PR3-ANCA阳性。均呈重度蛋白尿(平均蛋白尿4.78 g/24 h)、低白蛋白血症(平均血清白蛋白23.34 g/L)、高胆固醇血症(平均血胆固醇7.348 mmol/L)和不同程度的血尿、肾功能减退(平均血肌酐水平为263.06 μmol/L)。5例患者尿沉渣均见变形红细胞和不同类型的管型。4例患者 C反应蛋白 CRP升高(5例平均 CRP 12.14 mg/dl);1例血白细胞计数和IgG升高;2例伴低补体血症。5例患者IgA、IgM均无明显改变;5例血清抗核抗体、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体均呈阴性。

表1 5例IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎临床表现和实验室检查

2.2 肾病理 肾活检取材肾小球数量12～21个，平均16.2个。5例肾病理均显示MN和新月体坏死性肾小球肾炎，均有不同程度的新月体形成(平均累及60.8%的肾小球)和坏死病变(平均累及12.2%的肾小球)，病例2为细胞性新月体，其余病例呈细胞纤维性新月体。GBM呈轻、中度增厚，上皮下嗜复红物质沉积，见钉突形成和空泡变性。血管炎病变呈轻、中度。免疫荧光示不同强度的IgG和补体C3沿血管壁颗粒状沉积。IMN电镜分期示3例为Ⅱ～Ⅲ期，另2例分别为Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期。结合临床表现、实验室检查和病理所见，病例2诊断为IMN合并韦格纳肉芽肿，余4例诊断为IMN合并显微镜下多血管炎。见图1。

2.3 治疗与转归 5例患者的随访时间为2～16个月，平均10个月。均行降压、改善肾功能、抗凝等对症、支持治疗。病例1～4接受激素联合环磷酰胺免疫抑制治疗，其中病例2于14个月随访时蛋白尿明显减少、肾功能好转，余3例蛋白尿无改善伴肾功能进展。病例5接受激素治疗，病情无缓解。

图1 肾组织病理(病例1)

3 讨论

MN按病因分类可分为IMN和继发性MN，后者可由自身免疫病、药物、肿瘤、感染等引起。IMN好发于老年，80%表现为NS。病理可见GBM上皮侧免疫复合物沉积，GBM增厚，很少见新月体形成。本文报告的5例均为老年患者，排除了药物、肿瘤、感染等继发因素，经肾病理证实均为IMN，1例患者为Ⅰ～Ⅱ 期，1例为Ⅲ期，3例患者为Ⅱ～Ⅲ期IMN。

5例患者除表现为NS，还呈现急进性NS特点和肾外症状，如发热、关节痛、皮疹、鼻窦炎、咯血、肺部结节、下肢深静脉血栓、血清ANCA阳性等系统性血管炎的表现。在我国新月体坏死性肾小球肾炎的发病情况不清，国外报告年发病率为30/100万。该组疾病常累及肾脏，其中多动脉炎(MPA)最常见，78%累及肾脏。新月体坏死性肾小球肾炎除累及肾脏，还可累及肺部，引起咯血、肺部结节、肺部浸润影等病变，肾脏病理以少免疫沉积的坏死性新月体肾小球肾炎为特征。MN合并坏死性新月体肾小球肾炎在临床上可见于狼疮肾炎患者，如Ⅲ～Ⅴ型狼疮肾炎、Ⅳ～Ⅴ型狼疮肾炎。而在非狼疮肾炎患者中MN合并坏死性新月体肾小球肾炎很少见。

本文5例患者男性多于女性，与文献报道一致〔3～5〕。Nasr等〔4〕报道 MN 合并 ANCA 相关性肾炎的平均年龄 58.7岁〔4〕;Tse等〔5〕报道平均发病年龄63.5岁。本文报告的年龄与国外患者持平。本文报道的肾外表现和实验室改变均与文献报道相近。但本文5例患者肾病理所见的新月体改变程度(平均累及60.8%的肾小球)重于Nasr等〔4〕的报道(平均累及32%的肾小球)，表明本文报道的病例ANCA相关性肾炎的病损较重，预示治疗效果不理想、预后较差。5例患者均接受激素或激素联合环磷酰胺免疫抑制治疗，仅有1例(病例2)病情改善，余4例病情无缓解或进展。分析该5例患者，病例2的MN分期为Ⅰ～Ⅱ期，轻于其他患者;新月体形成及血管炎病变程度也较其余4例轻，主要为细胞性新月体形成;患者处于免疫炎症活动期的表现，表明IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎的治疗及预后可能取决于肾病理IMN的分期和新月体形成程度和种类，并可能与疾病活动性相关;二者合并的患者总体预后不佳，免疫抑制治疗仅对轻症者有效。

IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎的机制尚不清楚，Kanahara等〔6〕推测原位免疫复合物沉积导致IMN，之后免疫复合物被来自ANCA活化的中性粒细胞释放的溶酶体溶解，从而导致肾小球进一步破坏。而Nasr等〔4〕认为二者的并存很可能是两种不相关疾病的巧合伴发。

虽然目前尚无IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎的确切病因可寻，但二者合并的临床现象提示，对于老年患者的NS尤其是老年男性患者，伴急性肾功能减退、肾外症状和ANCA阳性者，需警惕IMN合并新月体坏死性肾小球肾炎。确诊需行肾病理检查，免疫抑制治疗对轻症患者有效，预后可能与新月体形成的程度和NS的分期相关。

1 Wasserstein AG.Membranous glomerulonephritis〔J〕.J Am Soc Nephrol，1997;8(4):664-74.

2 Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13，519 renal biopsies〔J〕.Kidney Int，2004;66(3):920-3.

3 Yoshimura A.MPO ANCA-related nephritis associated with membranous glomerulonephropathy〔J〕.Intern Med，2005;44(8):779-80.

4 Nasr SH，Said SM，Valeri AM，et al.Membranous glomerulonephritis with ANCA-associated necrotizing and crescentic glomerulonephritis〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2009;4(2):299-308.

5 Tse WY，Howie AJ，Adu D，et al.Association of vasculitic glomerulonephritis with membranous nephropathy:a report of 10 cases〔J〕.Nephrol Dial Transplant，1997;12(5):1017-27.

6 Kanahara K，Yorioka N，Nakamura C，et al.Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission〔J〕.Intern Med，1997;36(11):841-6.〔2013-11-12修回〕