托伐普坦片治疗肝硬化腹水低钠血症的疗效及安全性观察

唐 飞，吕洪敏，向慧玲（天津市第三中心医院，天津 300170）

低钠血症是晚期肝硬化患者常见的并发症之一，在我国失代偿期肝硬化患者低钠血症的发生率约为63%，低钠血症与肝硬化患者的各种并发症密切相关[1]。Vaptans是一类选择性非肽类血管精氨酸加压素V2受体拮抗剂，通过与AVP V2受体的竞争性结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收，促进水的排出，在利尿的同时不伴有尿钠排出的增加。托伐普坦是非肽类V2-受体拮抗剂，已经证实托伐普坦虽然增加尿量，但对肾功能没有不良影响[2]。观察口服托伐普坦片对肝硬化低钠血症患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择我院2008年10月～2009年10月收治的肝硬化合并低钠血症住院患者40例。男32例，女8例，年龄32～65岁，平均48.85岁。病因构成：乙型肝炎肝硬化17例，丙型肝炎肝硬化10例，自身免疫性肝硬化6例，乙醇性肝硬化7例。全部病例均符合2000年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准[3]。经B超证实存在腹水，且血钠低于135 mmol/L，签署知情同意书。

1.2 治疗方法：将40例患者随机分为试验组（常规治疗加托伐普坦）与对照组（常规治疗加安慰剂），共治疗7 d。治疗期间，在常规利尿药用法用量固定的情况下，1次/d服用试验药物或安慰剂，早餐后口服，治疗期为7 d，服药24 h后测定血钠，根据血钠浓度的变化情况调整服药剂量。第1天服用15 mg的剂量，如血钠浓度与前1天的测定值相比，增加＜5 mmol/L，且血钠浓度≤135 mmol/L，则药物剂量增加至30 mg。服用30 mg剂量仍未达到上述要求，则剂量增加至60 mg，治疗期前3天进行剂量调整，第4～7天维持剂量。

1.3 统计学处理：使用SPSS 16.0对各项资料进行统计、分析，各项参数以均数±标准差（±s）表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后主要指标变化：治疗前各项临床指标两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后试验组尿量明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组血钠浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组体重下降明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组治疗前后主要指标的变化（± s ）

表1 两组治疗前后主要指标的变化（± s ）

组别 时间 尿量（ml） 血钠（mmol/L） 腹围（cm） 体重（kg）对照组 治疗前 3 500±900 128.80±1.54 85.10±9.74 62.20±8.95治疗后 3 400±1000 130.13±2.05 83.73±9.51 61.55±9.16试验组 治疗前 3 400±950 128.76±2.99 87.36±11.47 62.76±12.29治疗后 5 200±1200 138.16±2.39 82.04±11.97 58.78±12.54

2.2 血压及心率的变化：两组患者治疗前后血压和心率差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组血压及心率的变化（± s ）

表2 两组血压及心率的变化（± s ）

注：1 mm Hg=0.1333 kPa

组别 SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） HR（次/min）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 115±7.2 117±6.6 78±5.4 79±7.0 67±6.0 68±5.9试验组 118±7.6 118±8.0 80±5.5 78±6.8 68±6.2 68±5.8

2.3 不良反应：出现口干3例，程度较轻，持续时间3～4 d，未见其他不良反应。肝肾功能、血常规和尿常规与服药前后无明显变化。

3 讨论

对于肝硬化腹水患者，临床上常使用的抗醛固酮利尿药及袢利尿药。虽然醛固酮利尿药是肝病患者的首选，但由于容易出现高钾血症，并且利尿作用缓慢，因此常合用利尿作用强的袢利尿药。但因两种利尿药都有排钠作用，所以容易带来低钠血症，其预防和治疗都很困难，临床表现缺乏特异性，主要取决于血钠浓度变化的程度及速度[4]。严重的低钠血症短期死亡率高，可引起中枢神经系统的病变。

精氨酸加压素（AVP）是由下丘脑的视上核和室旁核大细胞神经元产生，从下垂体后叶向血中释放的神经多肽激素。AVP通过V1a-受体使血管收缩，通过V2-受体促进肾脏对水的重吸收。V2-受体主要参与AVP的抗利尿作用。下丘脑神经细胞分泌AVP受压力感受器及渗透压感受器的调节，也受药物、中枢神经系统异常、感染、心肺疾病、内分泌及疾病的影响。AVP的血中浓度会随着血压下降及血浆渗透压的升高而显著升高[5]。托伐普坦是一种新型的血管和加压素V2-受体拮抗剂，通过抑制肾脏集合管对水的重吸收，药理研究显示具有良好的水利尿作用并且不伴有明显电解质丢失，研究证实托伐普坦虽然增加尿量，但对肾功能没有不良影响[6]。因此托伐普坦联合常规利尿剂是治疗低钠血症，患者体液潴留症状的有效方法。

通过本研究可以看出，作为精氨酸加压素受体抑制剂的托伐普坦，在治疗失代偿期肝硬化低钠血症的患者，其尿量明显增加，血钠浓度升高，并且无明显严重不良反应。证明托伐普坦用于治疗肝硬化腹水伴低钠血症的患者效果显著，值得在临床中使用。

[1] 张丽欣,刑利和,张丽丽,等.脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床效果研究[J].中国全科医学,2010,31(13):2680.

[2] Gines P.Vaptans:a promising therapy in the management of advanced cirrhosis[J].Hepatol,2007,46(6):1150.

[3] 成 军,张玲霞,斯崇文,等.第十次全国病毒刑肝炎与肝病学术会议纪要[J].中华传染病杂志,2001,19(1):53.

[4] 陈灏珠.实用内科学[M].第11版.北京:人民卫生出版社,2001:911.

[5] Ali F,Guglin M,Vaitkevicius P,et al.Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists[J].Drugs,2007,26(7):847.

[6] Gheorghiade M,Niazi I,Ouyang J,et al.Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure[J].Circulation,2003,107(21):2690.