甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗Graves甲状腺机能亢进症疗效比较

马玉琴，马冬梅，汪春雷，范景丽，张海燕

(山东省地方病防治研究所，济南250014)

甲状腺机能亢进症(简称甲亢)以Graves病甲亢最多见，占全部甲亢患者的80%～85%［1］。甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均为临床治疗Graves病甲亢的常用药物，但总体上首选甲巯咪唑治疗的患者更多。2003年初国产甲巯咪唑停产，进口甲巯咪唑紧缺，部分长期采用甲巯咪唑治疗的患者不得不换用丙硫氧嘧啶治疗。为此，本研究对两种药物治疗Graves甲亢的临床疗效进行了观察。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2014年6月在本中心就诊的甲亢患者100例，男24例、女76例，平均年龄(33±12)岁。入选条件:①初诊患者，甲亢症状体征典型，结合血清学检测结果，依据《内科学》第6版［2］甲亢诊断标准可明确诊断为Graves甲亢;②甲状腺Ⅱ度肿大;③心率在100次/min以上;④愿意遵医嘱服药并按时复诊。100例按就诊顺序编号，随机分为甲巯咪唑治疗(A组)、丙硫氧嘧啶治疗(B组)各50例，两组性别、年龄、临床症状、体征差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 依据《内科学》第6版［2］的规定，甲巯咪唑5 mg与丙硫氧嘧啶50 mg药物剂量相当。A组服用甲巯咪唑10 mg/次，3次/d，连服30 d;后减量为10 mg/次，2次/d，连服15 d;然后减量为15 mg/次，1次/d，连服45 d。B组服用丙硫氧嘧啶100 mg/次，3 次/d，连服30 d;后减量为100 mg/次，2 次/d，连服15 d;然后减量为50mg/次，3次/d，连服45 d。两组均辅以β-受体阻滞剂及升白细胞药物治疗，必要时保肝治疗，此用药种类及方法相同。治疗过程中，A组共有3例患者中途退出本研究，1例因药物过敏，2例因故未能及时复诊;B组有1例患者因肝功能损害改用放射性碘治疗退出本研究。

1.2.2 检测方法 100例患者治疗前、治疗过程中第45天、第90天采血化验血清促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。血清 TSH、FT3、FT4、TPOAb 检测试剂盒均由潍坊3V生物工程集团有限公司提供，前者为免疫放射法，后三者为放射免疫法。TRAb检测采用放射受体分析法，进口试剂盒由天津协和医药科技集团有限公司提供。正常参考值范围:FT3(3.19～9.15)pmol/L、FT4(9.11～25.47)pmol/L、TSH(0.3～5.0)μIU/mL、TPOAb ＜40 IU/mL、TRAb ＜5 U/L。

1.2.3 统计学方法 运用SPSS17.0统计学软件，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组用药前甲状腺血清学检测指标比较 见 表1。

表1 两组用药前甲状腺血清学检测指标比较(±s)

表1 两组用药前甲状腺血清学检测指标比较(±s)

组别 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 组 47 0.11 ±0.323 34.62 ±10.147 94.49 ±16.337 106.76 ±98.612 544.55 ±435.271 B 组 49 0.09 ±0.141 34.95 ± 8.313 95.29 ±16.213 108.99 ±92.309 536.55 ±475.785 t 0.508 -0.177 -0.242 -0.103 0.068 P(双侧)0.613 0.860 0.809 0.918 0.946

2.2 两组用药后甲状腺血清学检测指标比较 治疗第45天、第90天后与治疗前比较，两组 TSH、FT3、FT4、TRAb、TPOAb 水平均降低(P 均 ＜0.05)。见表2、表3。

表2 两组用药第45天甲状腺血清学检测指标(±s)

表2 两组用药第45天甲状腺血清学检测指标(±s)

组别 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 组 47 0.15 ±0.270 13.16 ±4.698 31.93 ±6.821 78.79±63.965 447.36 ±432.352 B 组 49 0.06 ±0.109 16.57 ±4.637 40.24 ±6.759 81.41 ±57.079 412.32 ±418.273 t 2.028 -3.570 -5.989 -0.211 0.402 P(双侧)0.047 0.001 0.000 0.833 0.689

表3 两组用药第90天甲状腺血清学检测指标(±s)

表3 两组用药第90天甲状腺血清学检测指标(±s)

组别 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 组 47 1.43 ±1.777 7.78 ±4.359 19.35 ±4.670 37.47 ±23.886 341.39 ±361.565 B 组 49 0.61 ±1.120 10.63 ±4.904 27.02 ±9.287 39.41 ±24.039 333.90 ±357.629 t 2.716 -3.001 -5.132 -0.396 0.102 P(双侧)0.008 0.003 0.000 0.693 0.919

3 讨论

Graves甲亢是一种较为常见的自身免疫性疾病，有药物、手术、放射性碘治疗等多种治疗方法，目前在我国应用最广泛的还是抗甲状腺药物(硫脲咪唑类)治疗。最常用的药物为甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶，二者主要通过抑制甲状腺内的过氧化酶系统，阻断浓集在甲状腺的离子碘氧化成活性碘，从而使酪氨酸不能被碘化，同时阻碍碘化酪氨酸的缩合继而抑制甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成，发挥抗甲状腺作用。

甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶的基本作用机理相同，甲巯咪唑5 mg与丙硫氧嘧啶50 mg药物剂量相当。但相关研究发现，剂量相当的甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶在临床运用于甲亢患者时疗效不尽相同。Nakamura等［3］研究报道，Graves病患者治疗 12 周时甲巯咪唑30 mg/d的疗效显著优于丙基硫氧嘧啶300 mg/d(96.5%vs 78.3%，P=0.001);黎涛［4］研究也认为，甲巯咪唑的治疗效果要优于丙硫氧嘧啶。本研究结果也显示用药第45天和用药第90天时甲巯咪唑的疗效均显著优于丙硫氧嘧啶，考虑两种药物疗效的差异主要与二者药代动力学不同有关。甲巯咪唑口服后由胃肠道迅速吸收，吸收率70%～80%，生效快，代谢慢，血浆半衰期为6～13 h，30 mg可持续作用24 h以上;丙硫氧嘧啶60%在肝内代谢，血浆半衰期为2 h，100 mg可持续作用2～3 h，500 mg可维持6～8 h［5］。由此可见甲巯咪唑在机体内的药物作用持续性显著优于丙硫氧嘧啶。其次，可能与甲巯咪唑含有巯基有关。有研究［6］发现，未经治疗的Graves甲亢患者的血清脂质过氧化活性增强，血浆巯基和巯基裂解物水平下降，细胞内抗氧化酶活性增加，而细胞外的自由基清除系统活性不足，用甲巯咪唑治疗可逆转这些异常。此外，还可能与丙硫氧嘧啶的分子量较大有关。丙硫氧嘧啶相对分子量为170.24，而甲巯咪唑仅为114.16。分子量大可使丙硫氧嘧啶不易通过胎盘组织，在母乳中浓度也很低，这是其优点;但同时也因此影响到其在机体内的吸收及通过甲状腺滤泡细胞膜发挥作用。虽然大剂量的丙硫氧嘧啶还有抑制甲状腺和外周组织中脱碘酶的活性，降低甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化，使血中三碘甲状腺原氨酸减少，也不能完全抵消因血浆半衰期短、分子量大等产生的影响。

硫脲咪唑类药物具有一定的免疫抑制作用，可以抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常［7］;还可以减少甲状腺特异性抗原的释放，诱导淋巴细胞Fas配体的表达，诱导淋巴细胞凋亡，使患者的TRAb水平和黏附分子水平下降［8］。本研究结果也显示，两组用药前、用药第45天、用药第90天TRAb均值水平呈现依次降低，TPOAb也有一定程度的下降，而且两组间无显著性差异，说明甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶均具有一定的免疫抑制作用。表3显示第90天时两组TRAb、TPOAb仍高于正常范围，表明此类药物的免疫抑制作用较弱，自身免疫异常的恢复滞后于甲状腺激素水平的恢复。应用硫脲咪唑类药物治疗甲亢复发率较高，可能与其尚不能完全纠正自身免疫异常有关。

2011年美国甲状腺协会发布的《甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南》［9］指出，在Graves病的抗甲状腺药物治疗中，除妊娠前3个月、甲状腺危象、对甲巯咪唑治疗反应差且拒绝行放射碘或手术治疗等情况外，均应选择甲巯咪唑进行抗甲亢治疗。此指南虽然主要是出于甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的不良反应考虑，但从二者临床疗效差异及药代动力学差异考虑，也支持此观点。

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［4］黎涛.甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗Graves甲状腺机能亢进症疗效观察［J］吉林医学，2013，34(27):5608-5609.

［5］龙焜.临床药物手册［M］.北京:金盾出版社，1994:819-820.

［6］Komosiuska-Vasssev K，Olczyk K，Kucharz Ej，et，al.Free radical activity and antioxidant defense mechanisms in patients with hyperthyroidism due to Graves’disease during therapy［J］.Clin Chim Acta，2000，300(1-2):107-117.

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