国人主动脉夹层发病的危险因素分析

李杨，刘思奇，段维勋，俞世强，易定华

主动脉夹层（aortic dissection，AD）是一种严重威胁人类健康和生命的心血管疾病，其危害程度远远超过脑梗死、心肌梗死和恶性肿瘤。近年来，随着我国心血管疾病谱的改变及诊断技术不断提高，AD检出率不断上升。然而，其发病机制尚不清楚。目前，国外报道AD发病的相关危险因素主要包括：高血压、结缔组织病、外伤、医源性因素、吸毒及妊娠等[1-3]。其中，2/3～3/4的AD患者合并有高血压，40岁以下AD患者50%合并有家族遗传性疾病马凡氏综合症，大约13～19%AD患者有胸主动脉瘤或主动脉夹层家族史。我国对AD的发病危险因素等评估，参考美国等医学发达国家的临床资料和数据。因此，通过相关临床流行病学调查明确中国AD发病危险因素，制定适于国人的AD疾病的预防和控制方案对于AD的防治十分重要。

1 资料和方法

1.1 研究对象和分组 回顾性分析2011年1月1日至2012年12月31日国内15家大型心脏中心的1015例AD患者资料。AD患者为病例组。所有患者均根据临床症状、体征，结合螺旋CT血管成像（CTA）或核磁共振成像（MRI）确诊为主动脉夹层。发病时间均在14 d以内。排除标准：单纯主动脉瘤样扩张及假性主动脉瘤者。选取同期住院并排除AD的920例患者为对照组。对照组病种主要包括先天性心脏病、心脏瓣膜病、冠心病、骨折、外伤、肺炎、肺心病、气胸、胆结石、肠息肉、肺大泡、食道癌、阑尾炎等。分别来自于心血管外科、普外科、胸外科、呼吸内科等。

1.2 观察指标 收集患者年龄、性别、体质指数（BMI）、白塞氏病、高血压、血脂、动脉粥样硬化、马凡综合症、白塞氏病、主动脉二尖瓣化畸形、主动脉狭窄、大动脉炎、吸烟、饮酒、冠心病、糖尿病、妊娠、慢性阻塞性肺疾病、肾囊肿、主动脉瘤、外伤史（车祸、高处坠落）、心血管手术史（主动脉半膜置换术、大血管手术、血管内支架植入术、冠状动脉搭桥术）、主动脉夹层家族史等方面的资料。

1.3 统计学处理 所有数据使用SPSS18.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以频率或百分比表示，组间比较用χ2检验。单因素分析采用病例对照研究，单因素分析筛选出若干变量进行多因素Logistic回归分析。按多因素回归分析样本量不低于方程中自变量个数的5～10倍的要求，本研究预计80～120个初始变量进入回归方程。Logistic回归分析，计算P值、OR值及其95%可信区间。B＞0，OR＞1为危险因素；B＜0，OR＜1为保护因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料的比较 两组患者在年龄、性别构成比、BMI、白塞氏病、主动脉狭窄、大动脉炎、冠心病、糖尿病、妊娠、慢性阻塞性肺疾病、外伤史、二尖瓣置换术、血管内支架置入术、冠状动脉搭桥术、主动脉夹层家族史等方面资料无统计学差异（P均＞0.05）。病例组高血压、动脉粥样硬化、马凡综合征、主动脉二瓣化畸形、吸烟、饮酒、单纯性肾囊肿、主动脉瘤病史、主动脉瓣置换手术、大血管手术和高脂血症比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。这些因素可能增加AD发病的危险性，见表1。

病例组和对照组的生化检查结果中，两组患者白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、游离脂肪酸（FFA）、血小板（PLA）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、肌钙蛋白（TnI）水平无统计学差异（P均＞0.05）。与对照组比较，病例组尿酸（UA）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、D-二聚体（DD）水平明显升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A-I（ApoA-I）下降，差异具有统计学意义（P均＜0.05），见表2。提示ApoA-I和HDL-C可能对主动脉夹层有保护作用。

2.2 主动脉夹层相关危险因素分析 Logistic回归分析结果见表3。高血压、马凡综合征、白塞氏病、吸烟、饮酒、单纯性肾囊肿、主动脉二瓣化畸形、动脉粥样硬化、FFA、UA是AD发病的独立危险因素。高血压OR值为9.068，提示高血压与AD发病相关性较强。其中，ApoA-I（OR：0.173，95%CI：2.56-12.79）及HDL-C（OR：0.122，95%CI：4.57-9.26）为AD的保护性因素。

表1 两组患者临床资料的比较

表2 两组患者生化指标的比较

3 讨论

3.1 高血压是AD主要发病危险因素 Logistic回归分析显示高血压OR值为9.068，为所有危险因素中的最大值，提示，高血压是国人AD发病的主要危险因素。我们调查结果中80%以上AD患者有高血压，这个比例明显高于国际主动脉夹层注册（IRAD）和德国急性A型主动脉夹层（GERAADA）的文献报道[4,5]。中国是高血压的高发国家，但高血压的控制及治疗现状却并不理想。在询问病史时，大部分AD患者对高血压病情及血压控制状态不是很清楚，很少坚持服药，甚至不服药。由于国人对高血压疾病认识不足、并且缺乏健康意识，高血压患者很少规律服用降压药物和定期进行健康检查[6,7]。长期大幅波动的血压是导致国人AD发病的主要原因之一。

高血压导致主动脉壁结构的变化是AD的发病基础。高血压时由于血流的改变，导致主动脉壁弹力纤维和胶原纤维的形态和比例发生了改变，增加了血管壁的切应力，使其僵硬度增加。血管内膜容易撕裂而引起动脉夹层。高血压引起AD与主动脉中层结构密切相关。中层内1/3和外2/3的扩张性不同。外2/3的扩张性比内层强。当作用于血管壁的切应力异常增加时，由于这两部分的扩张程度不同，易导致中层分离，诱发AD。

既往有高血压病史的患者，在医生指导下应当合理选择、长期坚持、规律服用治疗高血压药物。坚持定期检测血压，每日至少2次。另外，改变不良生活方式也是防治高血压的有效措施。

3.2 结缔组织病与AD

本研究结果表明，马凡综合征（MFS）和白塞氏病（Behcet’s disease）两种结缔组织病为国人AD发病的危险因素。国人AD中MFS比例明显高于IRAD和GERAADA的报道结果。有文献报道，40岁以下AD患者50%合并家族性MFS[8]。近年来的研究证实，马凡综合征与FBN1突变和TGF-β信号转导异常有关[9,10]。病变可累及眼、骨骼、心血管、肺、皮肤和神经系统，其中心血管系统异常是影响马凡综合化征患者预后的主要因素。对于年轻不典型、有家族史的MFS患者特别要警惕AD的发生。Crawford[11]的研究表明，当主动脉根部直径大于6 cm时，有出现主动脉瓣关闭不全和发生AD的危险。一旦确诊为合并有主动脉瘤或心脏瓣膜关闭不全，则应视情况考虑手术治疗。

白塞氏病是另一种常见的结缔组织病。国内外关于白塞氏病引发AD的报道甚少。本研究通过Logistic回归分析，白塞氏病为AD发病的独立危险因素。白塞氏病是1937年由土耳其皮科医生Behcet首次报道。该病在我国发病率约为0.14%，多发于20～40岁，男女之比约为0.77：1，男性病情比女性严重，常累及心血管并出现严重并发症，处理困难，死亡率极高[12]。在本研究中，约5%AD患者有白塞氏病，白塞氏病发病年龄比较年轻，这可能是导致国人AD发病年轻化的原因之一。国内研究报道，白塞氏病多合并腹部AD，早期可无症状，当瘤体增大时可有腹痛，搏动感及搏动性肿块。病变侵犯脊柱或临近组织时常腹痛加剧，当腹痛牵涉至腰部，生殖器、下肢同时伴有血压下降，提示瘤体破裂。对于白塞氏病患者应尽早积极治疗，降低AD发生率和病死率。

表3 国人AD发病危险因素Logistic回归分析

3.3 主动脉二瓣化畸形与主动脉夹层 主动脉瓣二瓣化（BAV）是先天性心脏病中最常见的类型之一。临床表现差异性很大，与主动脉瓣膜的狭窄或关闭不全程度有关[13]。BAV的发病有家族倾向。临床研究表明BAV患者的一级亲属中，此病的发生率为9%。IRAD报道BAV患者AD的发生率大约为5%，而A型AD患者中BAV的发生率是15%。我们的研究中BAV发生率稍高于IRAD的结果。原因可能是国外的BAV患者在发病初期可以得到很好的治疗，而国内大多数BAV患者到了成人阶段才进行治疗。据报道BAV出现AD的平均年龄比主动脉瓣三瓣化的患者早10年。部分接受了主动脉瓣替换的患者也会在非前次手术主动脉切口的部位发生AD。BAV导致AD发生与主动脉原纤维蛋白的获得性缺陷、血管平滑肌细胞的凋亡以及基质金属蛋白酶的上调相关。先天性主动脉瓣畸形的患者应及早治疗。

3.4 肾囊肿与AD 肾囊肿是临床上较为常见的一种肾脏疾病。此病可伴有肝囊肿，往往无明显症状，容易被临床医生忽视。国外文献报道白种人AD患者多伴有成人型多囊肾。成人型多囊肾是指常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD），其特点为具有家族聚集性，男女均可发病，两性受累机会相等，连续几代均可患病。此病具有迟发显性，常在30～50岁发病，因此称为“成人型多囊肾病”。90%ADPKD患者的异常基因位于16号染色体的短臂，称为ADPKD1基因。本研究结果中，病例组单纯性肾囊肿发生率为24.5%，明显高于非AD对照组。Logistic分析提示单纯性肾囊肿是国人AD发病的独立危险因素之一。Kim等[14]也发现单纯性肾囊肿与AD有关。肾囊肿的致病机制尚不清楚。王利新等[15]应用阵列芯片技术观察AD基因表达谱的变化，发现PKD1和PKD2基因下调。研究发现其中任一基因或两者同时突变均可导致肾囊肿。因此，PKD1和PKD2可能是AD和肾囊肿共同的致病基因。肾囊肿患者是AD的高发人群。此类患者往往存在隐匿高血压和血管壁结构的改变，提前预防和干预治疗对于降低AD发病具有重要意义。

3.5 不良嗜好与AD 随着中国经济的发展，人际交往和应酬越来越频繁，吸烟和饮酒已经成为部分人群的生活方式。有资料报道了吸烟是AD的危险因素之一[16]。单因素分析和多因素分析提示吸烟与国人AD发病密切相关。长期大量吸烟可导致血管内皮细胞损伤和血液一氧化碳浓度升高，碳氧血红蛋白增多，刺激内皮细胞释放生长因子，促进中膜平滑肌细胞向内膜迁移增生致动脉硬化。血压升高，主动脉移位或左心室射血增加均可使主动脉壁处于应力状态，可致内膜撕裂，导致AD发生。

最近，美国学者收集了39000名男性资料，其中包括376例腹主动脉瘤。在剔除吸烟和血压等影响因外，他们发现酒精摄入与腹主动脉直接相关。与没有摄入酒精的男性相比，每日摄入30g酒精的男性发生腹主动脉瘤的风险增加21%[17]。本研究结果提示酒精摄入与国人AD发病密切相关。长期大量饮酒可导致动脉硬化和内膜损伤，易导致AD形成。由此可见，吸烟和饮酒均是国人AD发病的独立危险因素，故戒烟、戒酒是预防AD发病的重要环节之一。

3.6 动脉粥样硬化与AD Coady等[18]发现并不是所有的动脉粥样硬化病理类型都是AD的高危因素，而动脉粥样硬化溃疡（PAU）和壁内血肿（IMH）这两种类型改变与AD形成显著相关[18]。Tamura等[19]发现15.8%的AD破口周围有严重的动脉粥样硬化，破口点通常是溃疡性动脉粥样硬化斑块或纵行裂，而不是典型AD为横断撕裂[19]。本研究结果提示动脉粥样硬化是国人AD发病的相关危险因素之一。国人动脉粥样硬化者年龄较大，影像学检查多提示有PAU存在。国内外报告中动脉粥样硬化是AD发病的危险因素，但是致病的病理类型却截然不同。动脉粥样硬化病变具有细胞增生、大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成以及细胞内外脂质积聚的特点。动脉粥样硬化发生到一定程度后，动脉管壁变得僵硬，顺应性下降。动脉壁营养和氧供应不足，中层发生退行性变，中膜平滑肌细胞变性、坏死和发生纤维化。这些是AD形成的病理学基础。

3.7 与AD发病相关的其他危险因素 AD为心脏手术晚期并发症多出现心脏手术后几个月或数年。IRAD报道了22%AD患者有心脏病手术史，其中动脉瘤或夹层手术占9%，主动脉瓣膜手术5%，冠状动脉搭桥术6%，这些比例明显高于我们的结果。心脏手术后发生AD的可能性原因：①手术操作（如动脉插管、切开、游离等）对主动脉血管壁的损伤；②主动脉内导丝和导管操作、主动脉内球囊反搏泵的插入和血管内支架植入，可能穿破主动脉内膜；③患者本身存在先天性中层囊性退化[20-22]。随着医疗水平的进步，更多AD患者将获得更好的治疗。手术过程中，临床医生要加强意识，避免医源性损伤，降低AD发生率。

3.8 ApoA-I和HDL-C是AD的保护因素 单因素分析中，病例组ApoA-I和HDL-C的指标明显低于对照组。多因素分析结果提示ApoA-I和HDL-C为AD的保护因素。ApoA-I是HDL-C最主要的成分，并与HDL-C颗粒形成有关，它还是还是卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）的主要激活剂。大量研究证明ApoA-I具有抗动脉粥样硬化的作用[23,24]。因此，ApoA-I不仅能治疗和预防冠状动脉粥样硬化，更具有治疗和预防AD潜能。

综上所述，AD发病是一个多因素影响的结果。本文通过单因素和多因素分析，明确了国人AD的发病危险因素，对于国人AD的防控具有重要意义。在临床工作，医生对于这些高危因素应当给予关注，积极指导患者尽早诊断和治疗，降低AD发病率和病死率。

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