生脉注射液治疗扩张型心肌病疗效的Meta分析

李金，唐其柱，张文斌，向仕钊，胡哲夫

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一组心肌的异质性疾病，特点是在没有异常负荷状态或没有导致心肌收缩力下降的缺血因素存在的前提下，表现为心室扩大和心肌收缩力下降[1]。目前本病病因未明，尚无特殊的防治方法，临床主要针对充血性心力衰竭和各种心律失常进行治疗，预后较差[2]。中药生脉注射液系选用红参、麦冬、五味子等提取制成，现代药理实验证明生脉注射液不仅可扩张血管，增强心肌收缩力，也可增加心排血量明显降低心脏后负荷减慢心率[3]。由于中药生脉注射液具有保护心血管系统的药理作用，临床上生脉注射液作为西医治疗的辅助药物，在扩张型心肌病患者中已得到广泛的应用，多项临床研究也证实了此药治疗扩张型心肌病的临床疗效，但由于每项研究的样本例数较少，为此有必要对生脉注射液治疗扩张型心肌病患者的疗效进行Meta分析，以期为临床提供更好的理论证据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入所有比较常规基础治疗联用生脉注射液（治疗组）与常规基础治疗（对照组）扩张型心肌病疗效比较的随机对照试验（RCTs）。

1.1.2 研究对象 所有研究选入的病例患者均符合世界卫生组织（WHO/ISFC）扩张型心肌病的诊断标准。所选患者心功能在Ⅱ-Ⅳ级，且符合美国纽约心脏学会（NYHA）心功能的分级。两组治疗前性别、年龄、病程、心率、血压及心功能分级具有可比性。

1.1.3 干预措施 对照组采用常规治疗包括限制食盐、应用洋地黄类、利尿剂及血管扩张剂等西药治疗，实验组在此常规基础治疗上联合使用生脉注射液治疗。

1.1.4 结局指标及疗效判断标准 治疗前后扩张型心肌病心力衰竭的临床症状（如心慌、胸闷、气喘及水肿等），心功能相关指标：左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVEDD）、心输出量（CO）；不良反应。疗效判断符合1993年卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》，即显效：心功能改善≥2级，症状及体征基本消失；有效：心功能改善1级，症状及体征有所改善；无效：心功能无改善或恶化。

1.1.5 排除标准 原始文献研究对象为动物或非原始文献；文献未设计对照或以自身为对照；治疗组干预措施除生脉注射液外，还给予了对照组未使用的其它治疗方法；对照组除常规基础治疗外，还给予了其他处理方法的文献。

1.2 文献检索 以英文关键词“Pulse-Activating injection、dilated cardiomyopathy”检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、PubMed、EMbase及Google学术搜索；以“生脉注射液、扩张型心肌病”为中文关键词检索万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库，检索时间均为建库至2013年12月，限定文献发表类型为随机对照试验，并手工检索纳入文献的参考文献，以尽量增加纳入文献的数量。

1.3 资料提取 对所有纳入文献进行资料提取，由2位评价员独立完成，若遇争议则通过讨论解决。提取内容包括样本的入选标准和样本量，抽样与分组的方法和过程，研究对象的基本资料，干预的内容、剂量、疗程，研究对象疾病疗效判定方法，结局指标中连续性指标的均数和标准差、二分类指标的百分比等。

1.4 质量评价 采用Cochrane手册随机对照试验质量评价标准对纳入研究的文献质量进行评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法及退出/失访情况4条。完全满足以上4条质量标准为A级，发生各种偏倚的可能性最小；有一项或一项以上标准未描述则为不清楚或部分满足，为B级，发生偏倚的可能性为中度；有一项或一项以上标准不正确或未使用为C级，发生各种偏倚的可能性高。

1.5 统计学分析 采用Review Manager 5.2软件对资料进行Meta分析。主要统计过程包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析。将资料合并后首先通过卡方检验确认各临床试验是否存在异质性。如果P＞0.1，I2＜50%，可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2＞50%，当临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；如果P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。对连续性资料（如LVEF指标等）采用平均数（mean differences，MD）为效应量；对计数资料采用比值比（如OR值）作为合并统计量，所有分析均计算95%可信区间（即95%CI）。通过森林图显示的异质性检验结果的P值来判断所纳入研究的异质性，以α=0.05为检验水准。若研究间具有异质性，则对其异质性来源进行分析。偏倚评估通过绘制漏斗图进行。

2 结果

2.1 文献检索结果 在各数据库输入关键词初检出相关文献433篇，其中英文0篇，中文433篇，按照纳入标准，通过阅读标题和摘要，剔除重复及明显不符合的文献，再结合研究目的，经过研究文献的质量评价筛选，最终纳入8篇合格文献[4-11]，共481例扩张型心肌病受试患者，选择纳入文献过程如图1。其中6篇观察了临床疗效[4,5,7-8,10,11]，4篇文献检测了LVEF[4-7]。

2.2 纳入研究的质量评价 本研究纳入的8项随机对照研究中，均随机分组为治疗组与对照组，且两组患者的基线资料均一致，仅有些纳入的研究具体描述随机分组方法[7,10]，其余均未报道盲法、分配隐藏以及失访和退出情况。经过严格的质量评价，所有文献证据均为B级，质量中等。纳入文献基本情况及质量评价结果如下表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 对临床疗效的影响 6篇研究提供了联用生脉注射液治疗扩张型心肌病后的临床疗效，异质性检验显示，χ2=2.80，P=0.73，I2=0%，多个纳入文献具有同质性，选择固定效应模型计算其合并统计量（图2），结果显示：治疗组202例中179例有效；对照组190例中126例有效；OR=4.24，95%CI：2.46～7.30，P＜0.00001，两组临床疗效具有统计学差异，即联用生脉注射液的实验组临床疗效优于常规治疗的对照组。

图1 选择纳入研究的过程

表1 生脉注射液治疗扩张型心肌病临床研究纳入文献一般情况

2.3.2 对心功能LVEF的影响 纳入文献中共有4篇研究检测了治疗前后患者LVEF的结果，经过异质性检验显示，χ2=61.16，P＜0.00001，I2=95%，多个纳入文献不具有同质性，可选择随机效应模型计算其合并统计量（图3），Meta分析结果显示：MD=7.69，95%CI：1.84～13.55，Z=2.58，P=0.01，提示两组具有明显统计学差异，即在常规治疗基础上，联合生脉注射液治疗扩张型心肌病可明显改善患者心功能。

2.3.3 发表性偏倚及敏感性分析 两组治疗的临床疗效比较偏倚分析的漏斗图（图4）左右稍不对称，提示存在的发表性偏倚较小，推测可能为阴性结果未报道所致。敏感性分析逐一删除各项研究重新合并数据进行统计分析，结果仍具统计学差异。且由固定效应模型改用随机效应模型进行再分析，结局保持一致，说明结果稳定性好。

图2 生脉注射液治疗扩张型心肌病临床疗效的森林图

图3 生脉注射液治疗扩张型心肌病对LVEF的影响

图4 生脉注射液治疗扩张型心肌病临床疗效的漏斗图

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量 本研究纳入的8篇文献均随机分为两组，并比较了两组患者的性别、年龄、心功能级别、治疗方案及疗效判定的具体方法等基线资料，无明显差异。但也存在方法学质量和报道结果不详细的问题：①有些纳入文献未详细描述具体随机方案；②所有研究均未描述是否实施分配隐藏；③所有研究均未描述是否采用盲法；④各纳入文献中受试研究对象的例数较少；⑤有些纳入研究未报道是否存在不良反应。由于上述问题的存在，可能导致一些偏倚的产生及结果论证强度有限，影响本系统评价的质量。

3.2 本研究对临床的指导意义 生脉注射液主要有效成分为人参皂昔、有机酸、五味子素、多种微量元素及皂昔，人参皂昔具有正性肌力、减慢心率及保护心肌的作用；麦冬具稳定心肌细胞膜、扩张外周血管的作用；五味子具有强心、降低体循环血管阻力的作用[3,12]。生脉注射液治疗扩张型心肌病的作用机制可能为：①抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影响Na+-K+和Na+-Ca2+交换，使Ca2+内流增加，增强心肌收缩力，具有非洋地黄正性肌力作用[4]；②麦冬多糖可保护心肌，同时具有抑制心肌缺血造成的氧自由基生成增加和清除氧自由基的作用来间接提高心功能[1]。在临床上生脉注射液用于扩张型心肌病的疗效，从多项临床研究得到证实，本分析也显示了联用生脉注射液的治疗组的疗效要优于单纯常规基础治疗。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向 本分析研究具有局限性，研究结果可信度不高，具体体现如下：①文献质量：本研究最终纳入8篇文献，且均为中文文献，由于每项研究病例数较少，致使合并结果的证据强度较弱；②方法学质量：仅有部分纳入研究描述了随机分组方案，其他未描述随机分组方法，及均未采用盲法设计等，总体质量不高，影响了该系统评价的可靠性；③结局指标：本研究虽证实了生脉注射液治疗扩张型心肌病患者具有明显的临床疗效，但也有多项临床研究报道了生脉注射液存在不良反应，可是本纳入的研究中均未见一例报道[13,14]；④偏倚：由于系统评价属于描述性二次分析，存在混杂偏倚、发表性偏倚、文献报道偏倚以及统计分析方法本身的一些缺点，因此在临床上应该正确认识和合理应用此类分析，且随着新的研究资料不断的收集，结论应加以更新。

综上所述，对既往发表的生脉注射液治疗扩张型心肌病临床研究进行系统评价后显示，生脉注射液治疗扩张型心肌病的临床疗效确切，可改善扩张型心肌病患者的心衰症状及心功能，提高其生活质量，但仍需设计严谨的大样本、多中心、随机、对照的临床试验进一步提供证据。

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