乳腺癌不同分子亚型与临床病理特征相关性分析

陶玉君，吴 斌

乳腺癌是一种异质性疾病，相同临床病理分期、组织学类型的乳腺癌患者，采用同样的治疗手段可能会呈现出不同的治疗效果，这使人们认识到了传统病理分型的局限性和不足，要求提出更加合理的分型方法，从而为患者制订出个体化治疗方案，达到最佳的治疗效果。经过众多研究人员的努力，在2011 年St.Gallen 国际乳腺癌大会上达成共识［1］，规定在实际工作当中，依据免疫组化检测的ER、PR、HER-2及Ki-67将乳腺癌划分为4 个类型：Luminal A 型、Luminal B型、HER-2过度表达型及Basal-like型，并提出了不同亚型乳腺癌的临床病理特征以及适用治疗方案，这对于乳腺癌风险预测及选择个体化治疗方案具有里程碑意义。我国学者也对不同分子亚型乳腺癌在国内人群的分布、特征及治疗做出了研究，为完善乳腺癌分子分型做出了贡献，本文就将回顾性分析本地区乳腺癌患者的分子分型分布特征及其与多项临床病理特征参数之间的相关性，为乳腺癌患者开展系统的个体化治疗方案提供一定的参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 2010年2月～2013年6月经四川省泸州医学院附属医院收治病理确诊为原发性浸润性乳腺癌患者，选取各项病历资料完整、准确，术前未进行新辅助化疗、放疗及内分泌治疗者为研究对象。共203例，其中浸润性导管癌180例，浸润性小叶癌15例，黏液腺癌3例，其它癌5例。年龄29～77 岁，平均年龄54岁。

1.2 方法 依据病人术后石蜡切片免疫组化检测ER、PR、HER-2及Ki-67结果，对入选病例进行分子分型，再对病例年龄、是否绝经、原发肿瘤大小（T）、淋巴结转移情况（N）、组织学分级等指标进行观察整理。

1.3 统计学方法 采用SPSS1.5 软件建立数据库并进行统计分析，连续性变量多组比较采用ANOVA分析，非连续性变量、等级资料采用χ2检验和秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各分子亚型分布情况 在203例研究对象中，Luminal A型病例有106例，所占比例最高，达52.2%；其次为Luminal B 型、Basal-like 型，均为33例，占16.3%；最后为HER-2 过度表达型，有31例，占15.3%。

2.2 各分子亚型与临床病理特征联系 从表1 我们可以得出以下结果，各分子亚型之间在发病年龄与绝经情况方面没有统计学差异（P＞0.05），但从表中数据显示，Luminal A型与Luminal B型绝经前病例所占比例大,分别为64.2%及69.7%。在原发肿瘤大小（T）、淋巴结转移情况（N）和组织学分级三方面，4 种分子亚型之间存在统计学差异（P＜0.05）。Luminal A型病例TNM 分期多较早，分化程度较好，T1 与T2 期肿瘤分别占65.1%及30.2%，淋巴结未发现转移者为64.2%，WH0分级I-II级有88.6%，III级仅占11.4%，提示其治疗效果及预后多较好；Luminal B 型与Luminal A 型特征相似，但组织学分级以II 级为主，达75.8%；HER-2过度表达型与Basal-like型与前两者比较，其TNM 分期更晚，分化程度更低，HER-2 过度表达型与Basal-like 型中肿瘤大小为T3-T4 者分别为29.0%和24.2%，而在Luminal A 型与B 型中，这一比例仅为4.7%和3.1%，HER-2 过度表达型与Basal-like型淋巴结转移数＞10 枚者，分别为12.9%、11.1%，而在Luminal型中仅有1例，在组织学分级上，同样可以看出，后两型III 级病例比例明显高于前两型，而I 级病例比例低于前两型，这提示HER-2 过度表达型与Basal-like 型具有更多不良预后因素，治疗效果及预后可能相对较差。

表1 分子分型与患者临床病理特征关系（n/%）

3 讨论

分子分型作为指导乳腺癌个体化治疗选择依据已得到广泛共识，但我们还需对分子分型的分布、各自特征以及不同地区和人群的异同等进行更加深入细致的研究，不断完善分子分型系统，为乳腺癌个体化治疗提供更加科学的理论依据。

对各分子亚型在人群中的分布情况的研究，我们的研究发现，乳腺癌患者的分子分型中，HER-2 过度表达型较国外报道高，较国内报道低，Luminal 型与Basal-like型与国内外报道类似［2-5］。这种差异可能与不同地区、不同人群的分布本身确实存在差异有关，但也不能排除是研究样本与总体人群之间的误差，尚需更多研究结果验证。国外有报道［6］指出，各分子分型之间在年龄与月经状态上存在统计学差异。但我们的研究没有得出类似结果，这可能与国内外发病年龄差异有关，国内乳腺癌发病年龄较国外更早，这也就影响了月经状态与各分子亚型之间的关系，从表1可以看出患者平均年龄为54 岁，这与目前认为乳腺癌发病年龄提前相吻合［7］。

我们的研究发现，Luminal A 型与B 型原发肿瘤大小绝大多数为T1-T2,淋巴结无转移者达半数以上，分化程度亦以高中分化为主，这说明Luminal型肿瘤分期通常较早，恶性程度相对较低，治疗效果与预后好，这也与现有研究报道［8］符合。这种特征与雌激素受体（ESR1）基因及一些雌激素诱导基因（如LIV21、雌激素相关基因GATA 结合蛋白3、XBP1 及编码CK8、CK18的KRT8、KRT18基因等）的表达上调［9］有关，而Luminal B型除了上述基因表达特征外，GGH、LAPTMB4、NSEP1和CCNE1等增殖相关基因也相对高表达，所以在临床治疗上，除内分泌治疗外，尚可根据具体情况考虑是否行化疗。HER-2 过度表达型乳腺癌原癌基因HER-2扩增，对于这类乳腺癌的发生发展起着重大作用，本研究发现这类肿瘤无论是在原发肿瘤大小、淋巴结转移情况还是组织学分级等方面，分期较晚和恶性程度高者所占比例均较Luminal 型高，与相关报道［10］相符，这说明这类肿瘤恶性程度高，晚期者较多，倾向于转移，治疗效果差，预后不好，治疗上除需细胞毒性药物，还应积极进行抗HER-2 治疗。Basal-like 型是指ER（-）、PR（-）和HER-2（-）者，通常又称为Triple Negative 型乳腺癌［11］。Basal-like型乳腺癌其基因表达高表达肌上皮细胞相关基因，如KRT5、KRT17、CNN1、CAV1及LAMB11，但基底上皮分子标志物如CK5／6、CK14、CK117 及EGFR 均呈阴性表达，说明这类肿瘤偏向于低分化、大长径和高转移［12］，我们的研究也得出了相似结果。在《St.Gallen共识》中指出，这类肿瘤对内分泌治疗及抗HER-2治疗不敏感，应以细胞毒性治疗为主，目前寻找新的治疗靶点，是对这类肿瘤的研究热点。

本研究旨在于说明乳腺癌患者分子分型的分布及特征等情况，为进一步科学、合理的开展乳腺癌个体化治疗提供更多的理论依据。我们相信，随着对乳腺癌这一疾病个体化治疗研究的深入，对于战胜这一疾病我们将更有信心。

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