静脉曲张套扎联合部分脾栓塞治疗肝硬化食管静脉曲张出血的META分析

牟 东，陈备金，周德江，赵 靖

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化常见的并发症之一［1］。它的特点是出血量大、进展快且死亡率高，在慢性肝硬化代偿期患者30%～40%有食管静脉曲张，失代偿期患者60%以上有静脉曲张，而出血的发生率约为30%，病死率高达20%～50%［2］。静脉曲张出血也会诱发一系列肝硬化并发症，如：肝肾综合征，肝性脑病及自发性腹膜炎［3］。因此对食管静脉曲张出血的高发病率及病死率，控制出血及预防再出血的临床治疗措施极为重要［4］。内镜下静脉曲张套扎（endoscopic variceal ligation,EVL）是一种有效的治疗及预防食管静脉曲张出血的方法，但由于不能降低门静脉压，出血再发生率高［5］。部分脾栓塞术（partial splenic embolization,PSE）是一种有效治疗肝硬化脾亢的介入方法［6］，有研究指出它不仅能改善脾亢及血小板、白细胞减少症，还能提高肝功能及生存率，将两者结合对于降低食管静脉曲张出血率，还有待进一步探讨［7］。本研究通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）对内镜下静脉曲张套扎联合部分脾栓塞对食管静脉曲张出血的治疗价值进行分析，为其临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 采用计算机检索Medline（1950-2013）、EMbase、Web of Science（1991-2013）、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、Elesiver、CNKI全文数据库、中国科技期刊数据库（维普）、万方数字化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库。检索语种为中英文。以下列检索词为关键词进行计算机检索：英文检索词包括esophageal varices,bleeding,endoscopic variceal ligation,Partial splenic embolization,Cirrhosis,thrombocytopenia,portal hypertension,Randomized controlled trial，中文检索词包括食管静脉曲张，出血，内镜食管套扎术，部分脾栓塞术，肝硬化，血小板减少症，门脉高压，临床随机对照实验。对综述性文献的参考文献进行二次检索。检索无年限限制。

1.2 符合以下条件的临床试验纳入标准（1）静脉曲张套扎联合部分脾栓塞治疗静脉曲张出血疗效、安全性及前瞻性的随机对照临床实验；（2）研究对象为依据临床或病理学诊断肝硬化合并食管静脉曲张的患者，并有与肝硬化相关的上消化道出血病史，研究组使用静脉曲张套扎联合部分脾栓塞，对照组使用单用静脉曲张套扎。排除标准：（1）非随机对照临床试验；（2）无治疗结局和测量方法的临床试验；（3）会议、文献综述、临床报告；（4）重复报告。

1.3 数据提取及质量评价 由2 名评价员独立对文献进行检索，按设计好的方案提取资料，并对文献质量评价，如遇到不一致时则通过第三位评价员意见并讨论达到一致。文献的质量评价参照改良后Jadad评分法，主要从随机分组序列的产生方法、研究中是否使用了分配隐藏、双盲法、对退出者或失访者是否进行记录等方面对入选文献进行质量评价。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man5.2 软件。各研究间进行异质性检验，若研究间有异质性，选用随机效应模型合并；若无异质性，选用固定效应模型合并。处理效应量若为数值变量资料，则采用加权均数差值（weighted mean difference，WMD）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示；若为二分类变量资料，则采用相对危险度（relative risk，RR）和95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献情况 共检索相关文献163篇，阅读题目、摘要及全文后，有7 篇文献符合纳入标准而入选本研究，其中2篇为摘要未查及全文，7篇文献均为静脉曲张套扎联合部分脾栓塞与单用静脉曲张套扎对比的对照试验，共428例患者。各组基础资料对比无差异。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入临床试验的基本情况

2.2 纳入文献质量评价 纳入研究除1 篇外均未介绍随机分组方法，随机方案是否隐藏均不详;未介绍是否采用盲法;采用Jadad 评分标准对每篇文献质量进行评价见表2。

表2 纳入临床试验的Jadad评分

2.3 EVL联合PSE与EVL疗效的比较

2.3.1 根治率的Meta 分析 有4 项临床试验评估了对根治率的影响，各研究间无明显异质性（I2=62%，P=0.05），采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示：EVL 联合PSE 患者根治率高于EVL 组（RR=1.55，95%CI:1.27～1.06，P＜0.0001，图1）。

2.3.2 再出血率分析 有6 项临床试验评估了对根治率的影响，各研究间有异质性（I2=73%，P=0.001），采用随机效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示：EVL 联合PSE 患者再出血率较EVL 组明显降低（RR=0.43，95%CI:0.26～0.72，P=0.001，图2）。

2.3.3 病死率分析 有3 项临床试验评估了对根治率的影响，各研究间有异质性（I2=68%，P=0.04），采用随机效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示：EVL联合PSE患者病死率与EVL组相比差异无统计学意义（RR=0.39，95%CI:0.12～1.26，P=0.12，图3）。

2.4 EVL联合PSE与EVL对血小板影响的比较 有3项临床试验评估了对根治率的影响，各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.88），采用固定效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示：EVL 联合PSE 患者血小板计数与EVL组相比明显增高（WMD=53.85，95%CI:45.72～61.98，P ＜0.00001，图4）。

2.5 发表偏倚分析 由于试验数量有限（纳入研究数量＜l 0 篇）,文章系统评价未能进行敏感性分析及发表偏倚分析以确定试验结果的可信度。

图1 EVL 联合PS E 与EVL 对根治率影响的比较

图2 EVL 联合PS E 与EVL 对再出血率影响的比较

图3 EVL 联合PS E 与EVL 对病死率影响的比较

图4 EVL 联合PS E 与EVL 对血小板计数影响的比较

3 讨论

目前临床上EVL已被广泛用于控制急性食管静脉曲张出血，并预防再出血发作。有研究表明，EVL在治疗出血及生存率优于硬化剂治疗［13］。在胃底食管静脉曲张破裂出血的一级预防上，EVL也比普萘洛尔更有效［6］。但EVL术后食管静脉曲张复发率较高，且易造成出血，故其临床应用有一定局限性［7］。而血小板计数减少，也会加重食管静脉曲张出血风险。PSE一直用于治疗肝硬化患者脾功能亢进。据报道，PSE 能显著改善肝硬化患者因血液学改变而引起肝储备功能异常，其机制考虑可能与免疫因素和血流动力学变化有关［13］。PSE可降低脾脏抑制因子，并通过减少门脉血流量，增加肠系膜血流而降低肝脏充血［3］。PSE 术后，流经胃左静脉血流量也随之下降。因此，PSE是一个治疗食管静脉曲张有效的辅助方法。

我们按照循证医学原则，制定严格的纳入标准，选择随机对照试验进行Meta 分析，以期更为客观地评价静脉曲张套扎联合部分脾栓塞的临床疗效。结果显示，EVL联合PSE组在根治率及改善血小板计数上明显优于静脉曲张套扎组，而再出血率也明显低于静脉曲张套扎组，死亡率无明显差异。

本试验虽制定了标准，但仍有局限性：（1）样本数不够多；（2）所纳入文献有4篇是简单随机,均未提及分配隐藏、盲法，随访时间较短；（3）入选文献疗程不一致（6周～7年），半数研究疗程较短（1～2周），所得结果的可靠性受到一定程度的影响。可见，提高临床研究质量,还有待于进行严格的多中心随机双盲对照试验，这是目前国内临床研究待解决的问题。

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