基于现代文献的糖尿病视网膜病变用药规律探讨

李 欣 吴建军

2北京中医药大学第三附属医院，北京100029

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的眼部并发症之一，也是成年人低视力和致盲的主要原因之一〔1-2〕。研究表明，糖化血红蛋白升高、餐后2 h血糖水平升高、微量白蛋白尿以及高血压、高脂血症等是DR的高危因素〔3-4〕。DR发生发展可能与毛细血管基底膜增厚、微血管壁周细胞丧失等因素相关，但具体发病机制迄今尚未完全阐明，仍缺乏有效的药物治疗手段。中医药在防治DR中起到了重要作用，本文拟通过聚类分析的方法，研究近年来文献报道的中医药治疗DR的常用药物和配伍规律，以指导DR中医诊疗，并为进一步研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 文献来源

以中国期刊全文数据库（CJFD）、中国医院知识仓库（CHKD）、万方数据库、中国生物医学文献数据库为主要检索目标，对1991年1月至2013年8月来所报道的中药复方治疗糖尿病视网膜的临床文献进行检索和筛选。检索关键词是“糖尿病视网膜病变”、“中医/中西医结合/中药”。

1.2 文献纳入标准

①1991年1月至2013年8月间国内期刊发表的中药复方治疗DR的各种临床文献和硕博毕业论文。②对DR有明确诊断标准的文章。③以中医药为主要治疗方法。④中药复方治疗DR的报道中病例样本量大于30例。⑤临床疗效确切的中药复方。

1.3 文献排除标准

①非中药复方治疗DR的文献，如单味药物、中成药。②文献中药物记录不全。③DR中医或中西医结合综述性、经验性、理论探讨性文献及个案报道。

1.4 研究方法

1.4.1 数据预处理、量化、建立数据库：建立Excel数据库，以复方编号及复方中的中药名为字段，将纳入文献中的中药复方进行双人录入。中药名称以《中药学》六版国家统编教材为基准进行规范。确定中药正名，保证中药名称的统一，防止同药异名、异名同药。将复合中药名称拆分到最小独立单位。重复的方剂仅选用1次。中药字段采用二值量化处理，此药物出现即为1，没有出现即为0。

1.4.2 聚类分析：以纳入的复方为观察样本，以复方中的高频次中药（出现频次＞10）为变量，采用系统聚类法进行R型聚类，变量间距离采用Pearson相关系数，统计软件为SPSS 20.0。

2 结果

2.1 文献概况

按照关键字进行文献检索，共检索出相关文献994篇，结合纳入标准、排除标准，最后共纳入符合要求的文献177篇，非增殖期文献80篇，增殖期文献2篇，未明确提出应用于非增殖期或增殖期的文献95篇，筛选收入数据库共212条数据。

2.2 DR复方的中药频数分析

数据库共涉及中药183味，2 338频次，出现频数＞10的有52味，以生地黄、黄芪、丹参使用频率最高，出现频率较高药物的频数分布情况见表1。

2.3 中药聚类分析

对上述高频药物进行聚类分析，具体结果见表2、图 1。

2.3.1 聚2类：①白茅根，白芍，决明子，苍术，柴胡，车前子，赤芍，茺蔚子，川芎，当归，地龙，甘草，谷精草，红花，菊花，密蒙花，牛膝，女贞子，人参，石决明，桃仁，夏枯草；②白术，牡丹皮，丹参，党参，茯苓，葛根，枸杞子，旱莲草，黄精，黄芪，黄芩，麦冬，蒲黄，茜草，青葙子，三七，沙参，山药，山茱萸，生地黄，石斛，熟地黄，水蛭，太子参，天花粉，五味子，仙鹤草，玄参，泽泻，知母。

表1 纳入文献中治疗DR复方的高频次中药分布情况（复方数=212，中药频次＞10次）

表2 高频药物聚类分析结果

（续表）

2.3.2 聚3类：①白茅根，白芍，决明子，苍术，柴胡，车前子，赤芍，茺蔚子，川芎，当归，地龙，谷精草，甘草，红花，菊花，密蒙花，牛膝，女贞子，人参，石决明，桃仁，夏枯草；②白术，丹参，党参，葛根，枸杞子，旱莲草，黄精，黄芪，黄芩，蒲黄，茜草，三七，沙参，石斛，水蛭；③牡丹皮，茯苓，麦冬，青葙子，山药，山茱萸，生地黄，熟地黄，太子参，天花粉，五味子，仙鹤草，玄参，泽泻，知母。

2.3.3 聚4类：①白茅根，白芍，决明子，苍术，柴胡，车前子，赤芍，茺蔚子，川芎，当归，地龙，谷精草，甘草，红花，菊花，密蒙花，牛膝，女贞子，人参，石决明，桃仁，夏枯草；②白术，丹参，党参，葛根，旱莲草，黄芪，黄芩，蒲黄，茜草，三七，水蛭；③牡丹皮，茯苓，麦冬，青葙子，山药，山茱萸，生地黄，熟地黄，太子参，天花粉，五味子，仙鹤草，玄参，泽泻，知母；④枸杞子，黄精，沙参，石斛。

2.3.4 聚5类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，谷精草，甘草，菊花，密蒙花，女贞子，人参，石决明，夏枯草；②白术，丹参，党参，葛根，旱莲草，黄芪，黄芩，蒲黄，茜草，三七，水蛭；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麦冬，青葙子，山药，山茱萸，生地黄，熟地黄，天花粉，五味子，太子参，仙鹤草，玄参，泽泻，知母；⑤枸杞子，黄精，沙参，石斛。

2.3.5 聚6类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，谷精草，甘草，菊花，密蒙花，女贞子，人参，石决明，夏枯草；②白术，党参，旱莲草，黄芪，蒲黄，茜草，三七；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麦冬，青葙子，山药，山茱萸，生地黄，熟地黄，天花粉，五味子，太子参，仙鹤草，玄参，泽泻，知母；⑤丹参，葛根，黄芩，水蛭；⑥枸杞子，黄精，沙参，石斛。

2.3.6 聚7类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，甘草，女贞子；②白术，党参，旱莲草，黄芪，蒲黄，茜草，三七；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麦冬，青葙子，山药，山茱萸，生地黄，熟地黄，天花粉，五味子，太子参，仙鹤草，玄参，泽泻，知母；⑤丹参，葛根，黄芩，水蛭；⑥枸杞子，黄精，沙参，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人参，石决明，夏枯草。

2.3.7 聚8类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，甘草，女贞子；②白术，党参，旱莲草，黄芪，蒲黄，茜草，三七；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山药，山茱萸，熟地黄，泽泻；⑤丹参，葛根，黄芩，水蛭；⑥枸杞子，黄精，沙参，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人参，石决明，夏枯草；⑧麦冬，青葙子，生地黄，太子参，天花粉，五味子，仙鹤草，玄参，知母。

2.3.8 聚9类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，甘草，女贞子；②白术，党参，黄芪；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山药，山茱萸，熟地黄，泽泻；⑤丹参，葛根，黄芩，水蛭⑥枸杞子，黄精，沙参，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人参，石决明，夏枯草；⑧蒲黄，茜草，三七；⑨旱莲草，麦冬，青葙子，生地黄，太子参，天花粉，五味子，仙鹤草，玄参，知母。

2.3.9 聚10类：①白茅根，白芍，决明子，柴胡，车前子，茺蔚子，甘草，女贞子；②白术，党参，黄芪；③苍术，赤芍，川芎，当归，地龙，红花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山药，山茱萸，熟地黄，泽泻；⑤丹参，葛根，黄芩，水蛭；⑥枸杞子，黄精，沙参，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人参，石决明，夏枯草；⑧蒲黄，茜草，三七；⑨旱莲草，麦冬，生地黄，天花粉，仙鹤草，玄参，知母；⑩青葙子，太子参，五味子。

从以上聚类结果可以看出：到聚9类为止，各类药物基本上达到了稳定。结合临床专业知识，考虑聚9类的结果较为合理。

3 讨论

DR 分属于“消渴目病”、“视瞻昏渺”、“云雾移睛”、“暴盲”及“血灌瞳神”等内障眼病范畴。既往研究认为，其主要病机为气血阴阳失调，以气阴两虚、肝肾不足、阴阳两虚为本，脉络瘀阻、痰浊凝滞为标。以益气养阴，滋养肝肾，阴阳双补治其本；通络明目，活血化瘀，化痰散结治其标〔5〕。本研究通过对出现频率较高的药物进行归类，发现补气、补阴、活血，清热类中药占主要部分，可见DR病因病机分虚实两端，正虚以气阴虚为主，邪实以热邪，瘀血为主。而且在疾病的发生发展过程中，正虚与邪实可能相互为病，互为因果。正虚的发生可能加重邪实，邪实的出现可能会引起正虚的产生。同时也说明，益气养阴，活血化瘀，清热泻火凉血是其基本治疗方法。需要特别指出的是，本研究发现，化痰散结药物在DR的治疗中应用频率并不是较高，可能与以下原因有关：①样本量小；②研究选择全部DR病例，而未单纯选择某一阶段的病例，如增殖期。这些有待于在将来的研究中进一步探讨。

从聚类所得的9类药物结果可以看出，第1类药物比较庞杂，但主要以入肝经的药物为主；第2类为补气健脾类药物；第3类为活血化瘀药物；第4类为补益肝肾的六味地黄丸；第5类以活血化瘀、益气养阴的降糖对药丹参、葛根为基础，辅以黄芩清热，水蛭破血消癥；第6类为养阴类药物；第7类以清热泻火类药物为主；第8类以活血化瘀止血类药物为主；第9类药物较杂，以益气养阴的生脉饮、清热凉血和清热泻火中药为主。

第1类药物种类繁多，含有疏肝理气的柴胡、白芍，清热泻火的决明子，茺蔚子，养阴的女贞子，凉血止血的白茅根，利尿通淋的车前子。一方面说明DR本身是病因病机复杂，临床症状多样的疾病，其发生发展与气机的升降出入失常、血行瘀滞、邪热灼伤阴液等因素交互影响有关。另一方面也说明历代医家在DR的治疗中也重视对入肝经药物的使用，正所谓肝开窍于目。肝主疏泄，肝气能疏通气机，促进血液运行和津液代谢。肝气不足，推举无力，血行不畅，缓慢滞涩，而成瘀血，血瘀络外，则可溢入神膏（玻璃体），渗灌瞳神；肝气不舒，津液内停，溢于脉外而致渗出；肝气失调，脾胃气机升清、降浊失宜，引起眼底发生微动脉瘤、渗出、水肿、出血等〔6〕。

第2类药物以补气健脾的药物为主，含有黄芪，党参，白术。一方面说明，气虚在DR形成中的重要地位。糖尿病的病机在于阴精亏损，燥热内盛，阴虚为本，燥热为标。阴虚燥热，久则燥热伤气阴，津亏而不载气，而致气阴两虚。而气与血的生成、运行息息相关。气能生血，气能行血。脾气虚，气血生化乏源，则见血虚，肝开窍于目，肝得血则能视，血虚目失所养，则见视物模糊，目睛干涩，或视物变形，或眼前黑花飘舞。加之气虚血瘀，瘀血阻滞，则更加重病情。另一方面，万物生长无不遵循生长化收藏的规律，在DR的发生发展中，微动脉瘤能生、能长，却不能被化，化对应脾胃的功能，由此说明脾胃的功能可能出现异常，从而选用补气健脾的中药来促进病理改变的“化”。

第3类、第8类均是以活血化瘀止血药物为主，如桃仁，红花，当归，川芎，蒲黄，三七。瘀血贯穿于DR的发生发展过程中。DR瘀血的生成主要与以下几个方面有关：①因虚致瘀。气虚，气血生化乏源；阴虚内热，热壅血瘀；血虚致瘀。②气滞血瘀。气机升降出入失常，血行瘀滞。③久病入络，瘀血阻络。由是，瘀血阻滞，目失所养，则见视物模糊，目睛干涩，或视物变形，或眼前黑花飘舞，微动脉瘤形成，血溢脉外，而见出血。瘀血既是DR的病理产物，也是DR的致病因素，二者互相影响，则更加重了病情。另外苍术出现在了第3类中，可能与以下两个因素有关：①瘀血阻滞，气血津液运行失常，痰浊由生有关，故采用健脾燥湿的苍术。②统计样本量较小有关，以待在将来的研究中明确。

第4类为补益肝肾的六味地黄丸：熟地黄，山茱萸，山药，泽泻，牡丹皮，茯苓。黄元御在《四圣心源》中解释了肝失疏泄致消渴的机制，曰：“消渴者，足厥阴之病也……凡木之性，专欲疏泄，疏泄不遂，则相火失其蛰藏。”“肝中升运于目，轻清之血，乃滋目经络之血也”。目为肝之窍，瞳神水轮属肾，消渴日久，累及肝肾，多并发眼部病变〔7〕。肝肾阴亏，目失所养，阴虚日久灼伤阴液，气阴为之耗伤，气为血之帅，血为气之母，气虚，血行瘀滞，加之阴虚内热致瘀，眼部瘀血阻滞，则见微动脉瘤，血溢脉外则见出血，血不行则病水，则见渗出，水肿等。

第5类以活血化瘀，益气养阴的降糖对药丹参，葛根为基础，黄芩清热燥湿，水蛭破血消症。这一配伍也一方面体现了中医药治疗的整体观念，DR不仅是眼部局部的病变，而是在糖尿病的基础上产生的眼部病变。另一方面也体现了中医治病必求于本的观点。其中葛根轻扬升散，能解肌退热，生津止渴，滋润筋脉，改善血液循环，降低血糖；丹参活血祛瘀，化瘀生新，凉血消痈，降低血糖。二药参用，相互促进，活血化瘀，祛瘀生新，降低血糖之效更佳，又可侧重于化瘀。

第6类为养阴类药物：枸杞子，黄精，沙参，石斛。糖尿病的病机是阴虚为本，燥热为标。DR是在糖尿病的基础上发生的并发症，其本质依然以阴虚为主。在治疗上，不仅要注意视物模糊，目睛干涩，或视物变形，或眼前黑花飘舞，微动脉瘤形成等局部表象，也要注意其整体病变引起的征象，如口干咽燥，腰膝酸软，舌红少津等。全身辨证与眼局部辨证相结合，这一类药物也是整体观念和治病必求于本的体现。

第7类以清热泻火类药物为主：谷精草，密蒙花，菊花，石决明，夏枯草。谷精草，密蒙花，菊花，石决明，夏枯草，皆肝经之药，以肝开窍于目之故也。药物以平肝，清肝，益阴明目退翳为主。这些药物既是对局部症状的一个对症治疗，也是对整体状态的一个调节，体现了全身辨证与眼局部辨证相结合的思路。需要注意的是人参出现在这一类的药物中，一方面说明本病的病因病机是虚实夹杂的，气阴虚为本，气阴虚在本病的发生发展过程中起到重要作用；热邪为标，肝火上炎，灼伤阴液则见视物模糊，目睛干涩，或视物变形，或眼前黑花飘舞，热壅血瘀则见微动脉瘤形成，故配以入肝经之药平肝，清肝，益阴明目。另一方面可能与统计样本量较小有关，以待在将来的研究中明确。

第9类较杂，以益气养阴的生脉饮、清热凉血，清热泻火中药为主：太子参，麦冬，五味子，生地黄，玄参，天花粉，仙鹤草，知母，旱莲草，青葙子。本类药物与第1类药物类似，功补皆施，补泻并用，益气养阴，清热泻火，凉血止血。与其病因病机复杂，临床症状多样相关，在此不再赘述。

总之，DR的用药是建立在中医整体观念，辨证论治的基础上，其病因病机决定了其用药规律。其病机不外虚实两端，虚以气虚、阴虚为主，实以瘀血、热邪为主，由此决定了其用药以益气、养阴、活血、清热为主，益气养阴、活血化瘀、清热泻火凉血也成为DR治疗的基础治疗方法。需要特别指出的是，在符合本次研究的文献中，非增殖期文献80篇，增殖期文献2篇，未明确提出应用于非增殖期或增殖期的文献95篇，因此未能有针对性地对非增殖期和增殖期的用药规律进行分别探讨。在以后的研究中，我们将按照糖尿病视网膜病变分期进行文献积累，探讨糖尿病视网膜病变各期的用药规律，以供临床参考。

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