Ranibizumab玻璃体腔注射联合玻璃体切割治疗合并新生血管性青光眼的PDR

翟 敏 王红波

增生型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中约22%发生新生血管性青光眼（neovescular glaucoma，NVG）〔1〕。对于这类患者，玻璃体切割手术难度大、预后差。近年来，许多临床研究显示PDR的发病机制与血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有关，VEGF是眼内新生血管形成的主要刺激因子，于疾病的早期出现，持续存在于整个疾病过程中，参与糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障的破坏，同时参与虹膜、房角新生血管形成，引发新生血管性青光眼。2012年开始我们在玻璃体切割手术前5～7 d采用抗VEGF药物Ranibizumab（商品名 Lucentis）玻璃体腔预注射处理，收到良好的效果，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2012年4月至2013年1月我院合并新生血管性青光眼的PDR患者13例13只眼。入选标准：（1）确诊糖尿病视网膜病变Ⅴ期～Ⅵ期〔2〕；（2）合并新生血管性青光眼Ⅰ期～Ⅱ期〔3〕；（3）既往无卒中病史或短暂性脑缺血发作史。所有患者中男5例，女8 例；年龄 28～69 岁，平均（55.5±11.9）岁；1 型糖尿病2例，2型糖尿病11例；糖尿病病程1～25年；糖尿病视网膜病变Ⅴ期7只眼，Ⅵ期6只眼；合并Ⅰ期NVG 5只眼，合并Ⅱ期NVG 8只眼；所有患者采用国际标准视力表行最佳矫正视力（BCVA）、糖尿病性视网膜病变早期治疗与研究（ETDRS）视力表行ETDRS视力检查，非接触眼压计行眼压检查。患者手术前最佳矫正视力：光感～0.12；ETDRS视力表字母数 0～36 个，平均（12.6±14.1）个；眼压：12～39 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。Ranibizumab注射液规格0.2 ml（10 mg/ml）（生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号：S20110085）。

1.2 治疗方法

玻璃体切割手术前5～7 d Ranibizumab玻璃体腔注射。治疗前3 d给予0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，注射当日手术室内按内眼手术要求常规消毒铺单，盐酸奥布卡因表面麻醉，冲洗结膜囊，30G注射针头于角膜缘后4 mm经睫状体平坦部进针，玻璃体腔内注入 Ranibizumab 0.05 ml（0.5 mg），注药后酌情前房穿刺，放出少量房水，保持眼压Tn。5～7 d后行玻璃体切割手术，常规消毒铺单，2%利多卡因与0.75%罗哌卡因4:1混合作球后麻醉，建立标准巩膜三通道，切除大部分玻璃体，曲安奈德辅助清除残余玻璃体、后皮质，剥离视网膜前增殖膜，部分/全视网膜光凝，根据视网膜情况决定玻璃体腔是否填充14%C3F8或硅油，手术结束时保持眼压Tn。其中6只眼因白内障严重，术中联合白内障超声乳化手术，4只眼Ⅰ期植入人工晶状体；10只眼联合硅油填充，3只眼联合14%C3F8玻璃体腔填充。观察玻璃体腔注药及手术后前房的炎性反应、最佳矫正视力、眼压变化、眼底情况，出院后定期复查，门诊随访6～14个月。

1.3 统计学分析

统计注药前后、手术前后ETDRS视力表字母数、眼压变化，采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析处理。治疗前后ETDRS视力表字母数及眼压变化比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 眼内炎症反应

Ranibizumab玻璃体腔注射后24 h 2只眼（15.38%）前房出现房水闪辉/房水细胞，2 d后消失；玻璃体切割术后13只眼均不同程度出现角膜后血性沉着、前房闪辉及房水细胞，其中3只眼（23.08%）合并瞳孔区纤维素样渗出，手术后4～8 d纤维素样渗出吸收。无1例发生术后感染。

2.2 术中出血情况

接受Ranibizumab玻璃体腔注射后1 d，10例患者虹膜新生血管基本消退；注射后5～7 d，13例患者虹膜、房角新生血管明显消退。玻璃体切割手术中出血明显减少，仅有1例术中使用了眼内电凝止血，手术中视野清楚，手术时间明显缩短，无1例发生医源性视网膜裂孔。

2.3 术后眼底情况

Ranibizumab玻璃体腔注射后2只眼黄斑水肿减轻，未见牵拉性视网膜脱离进展；玻璃体切割术后6个月，13例患者视网膜均在位，1只眼颞下视网膜血管弓前孤立增殖膜，黄斑光学相干断层扫描（OCT）显示13例患者不同程度黄斑水肿，荧光素眼底血管造影（FFA）显示1只眼视盘表面新生血管荧光渗漏，补充视网膜光凝3个月后视盘新生血管未完全消退。

2.4 术后矫正视力

Ranibizumab玻璃体腔注射后2只眼（15.38%）视力较注药前提高，1只眼（7.69%）注药后视力下降，注药前、后视力变化比较无统计学意义；玻璃体切割术后6个月最佳矫正视力0.16±0.18，ETDRS视力表字母数 0～70个，平均31.15±24.89个，较手术前平均字母数增加，差异有统计学意义（t=4.030，P=0.002）。

2.5 术后眼压

玻璃体腔内注射Ranibizumab前后患者平均眼压比较其差异无统计学意义（t=0.774，P=0.454）；玻璃体切割手术后1周平均眼压比术前高，其差异有统计学意义（t=2.478，P=0.029），其中 4例患者眼压升高超过8 mmHg，最高眼压51 mmHg，局部及全身应用降眼压药物后眼压控制在30 mmHg以下；手术后6个月复查平均眼压较手术前下降，其差异有统计学意义（t=3.749，P=0.003）。

表 Ranibizumab玻璃体腔注射前后及玻璃体切除术后BCVA及眼压变化情况

2.6 术后虹膜新生血管情况

术后随访3～6个月，13例患者均未发现虹膜新生血管，联合白内障超声乳化摘除人工晶体植入的2只眼房角新生血管，补充视网膜光凝后1例房角新生血管萎缩，房角开放范围较治疗前扩大，另1例合并视盘新生血管的患者房角新生血管缓慢进行性发展，眼压波动于38 mmHg左右，局部应用降眼压药物后眼压控制在30 mmHg左右，患者放弃进一步治疗。

3 讨论

成人双眼NVG或虹膜新生血管化几乎均为糖尿病视网膜病变所致，由于视网膜缺血、缺氧引起VEGF高表达，从而使房水中VEGF含量增加，刺激虹膜表面及前房角新生血管和结缔组织膜形成。对于合并虹膜、房角新生血管或大量视盘、视网膜新生血管的PDR患者，玻璃体切割手术最大的困难在于术中容易出血，不仅遮挡手术视野、增加手术难度，更会增加医源性视网膜损伤的可能。对此，我们采用了玻璃体腔注射Ranibizumab预处理后5～7 d再行玻璃体切割手术的方法。

抗VEGF药物Ranibizumab是一种人源化的重组单克隆抗体片段（Fab），能非特异性地抑制所有活化形式的VEGF-A，因此具有显著的抗新生血管形成及降低血管通透性的作用，玻璃体腔内注射作用迅速。在本组病例中我们发现：接受Ranibizumab玻璃体腔注射后1 d，10例患者虹膜新生血管基本消退；注射后5～7 d，13例患者虹膜、房角新生血管明显消退。鉴于Ranibizumab玻璃体腔内半衰为9.8 d，我们选择了注药后5～7 d联合玻璃体切割手术，术中发现原本生长活跃的视网膜新生血管不同程度消退，剥膜时出血明显减少，避免了手术中视网膜损伤，缩短了手术时间，提高了视网膜复位率。由于手术清除了玻璃体内积存的血管生成因子，抑制了新生血管性青光眼的发展；后部玻璃体皮质的切除，破坏了新生血管的生长支架，同时联合全视网膜光凝，破坏了视网膜无灌注区，使VEGF生成、释放减少，减少了术后新生血管再生可能，术后继发出血减少，虹膜、房角新生血管萎缩，眼压下降。

Arevalo等〔4〕的研究表明，严重的PDR患者玻璃体腔注射抗VEGF药物，可引起纤维组织过度增生、收缩，促进牵拉性视网膜脱离进展，本组病例玻璃体腔内注射抗VEGF药物后短期内均进行了充分的玻璃体切割手术，解除了玻璃体视网膜牵拉，术中根据视网膜情况选择惰性气体或硅油填充，术后视网膜复位良好，5只眼最佳矫正视力较术前提高2行以上，4只眼最佳矫正视力较术前略有提高。

Ranibizumab玻璃体腔注射的并发症主要是眼内炎与高眼压。感染性眼内炎是玻璃体内注射VEGF抑制剂的严重并发症，发生率为 0.16%～2.9%〔5-6〕，在我们的研究中玻璃体腔注药后除1例出现轻微头疼、2例结膜下出血、4例眼前黑影漂浮感加重外，未见视网膜出血及晶状体损伤并发症，无1例眼内炎发生。我们认为眼内炎的发生与注射过程有关而与药物本身无关，只要严格无菌操作可以很好地避免眼内炎的发生。在Singh等〔7〕进行的Ranibizumab临床随机对照研究中，眼压增高是常见的不良反应。本组病例研究显示：玻璃体腔内注射Ranibizumab前、后患者眼压比较差异无统计学意义；玻璃体切割手术后有部分患者眼压不同程度升高，考虑原因可能与新生血管性青光眼房角粘连、小梁网结构改变，房水流出不畅有关；加之手术后多数患者头低位，前房渗出增加，阻塞小梁网，房水流出近一步受阻；惰性气体眼内膨胀、硅油填充后体位不良也是导致眼压升高的因素。提示手术后应密切观察眼压变化，对症治疗，防止眼压长期升高造成的视功能损害。

虽然本组资料显示合并Ⅰ期、Ⅱ期NVG的严重PDR患者，玻璃体切割手术前Ranibizumab预处理能够诱导虹膜、视网膜及纤维增殖膜新生血管消退，减少术中出血，避免术中视网膜损伤，提高视网膜复位率，改善手术后视力，一定程度上挽救了部分濒临失明的患者。但本组研究样本量小，观察时间短，就Ranibizumab玻璃体腔注射联合玻璃体切割手术的安全性、有效性，仍需更多的随机对照试验来评价。

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