雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征临床研究*

中国中医血液专病医疗中心 河北省廊坊市中医医院血液科三病区 (廊坊065000)

刘学永 王剑鹏 袁雪梅 李 青 徐文江 贾学军 霍艳芃 邸海侠 乔子剑 杨淑莲

骨髓增生异常综合征(MDS)，是一组克隆性造血干细胞疾病，其生物学特征是骨髓髓系细胞(红系细胞、粒单系细胞、巨核细胞)发育异常和无效造血，发育异常可伴有原始细胞增多。临床特点为骨髓中造血细胞增多伴有明显形态异常，可有原始细胞增多，而外周血中血细胞减少。其中原始细胞增多的中高危MDS 患者可转化为急性髓系白血病，治疗困难，预后及转归较差。2009年1月至2011年11月，笔者以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危骨髓增生异常综合征，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所选患者共43 例，均为在我院门诊及住院治疗的患者。临床诊断及IPSS 分组均符合中高危MDS 的诊断标准，［1－2］无合并严重心肺疾患、严重肝肾功能不全、严重代谢性疾病及其他恶性肿瘤。随机分为治疗组和对照组。治疗组共22 例患者:男12 例，女10 例，年龄最小36 岁，最大74 岁，平均年龄55.2 岁;按WHO 分型:难治性贫血伴原始细胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)10例，难治性贫血伴原始细胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)12 例;按IPSS 分组:中危－Ⅱ14 例，高危8例;中医辨证(根据我院自拟诊疗常规)分型为邪毒内蕴、气阴两虚，挟瘀者11 例，挟痰者3 例。对照组共21 例患者，男11 例，女10 例，年龄最小26 岁，最大72 岁，平均年龄50.8 岁;按WHO分型:难治性贫血伴原始细胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)8 例，难治性贫血伴原始细胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)13 例;按IPSS 分组:中危－Ⅱ12例，高危9 例。

1.2 治疗方案

1.2.1 一般治疗:所有患者，贫血严重者予以输浓缩红细胞，出血者用止血药及输注新鲜血小板，感染者予以抗生素输注。

1.2.2 治疗方法:(1)治疗组给予雄黄粉(装胶囊，1 g/粒)每次1 粒，口服，日2 次。服药3周，停1 周，1 个月为1 疗程，治疗3 个疗程停药;同时依中医辨证分型服用扶正祛邪中药(基本方:太子参、黄芪各20～25 g，天冬、五味子各10～20 g，女贞子、黄精各10～20 g，生地黄20～25 g，白花蛇舌草25～30 g，黄药子10～15 g，半枝莲15～20 g，大黄6～9 g，甘草6～10 g。)随症加减:高热者加羚羊角粉1 g 或水牛角丝30 g，生石膏20 g，连翘12 g，蒲公英20 g 以清热凉血;挟瘀者加桃仁、三棱、莪术、赤芍各10 g，丹参15 g以活血化瘀;挟痰者加昆布、夏枯草各12 g，瓜蒌15 g，土贝母20 g，鳖甲15 g 以祛痰软坚散结;出血者加紫草20 g，茜草15 g，白茅根30 g，阿胶10 g 以止血，每日1 剂，水煎服，连服3 个月。(2)对照组给予小剂量CAG 方案，阿糖胞苷(Ara－C)10 mg/m2，im，q12 h，1～14 d;阿克拉霉素(Acla)6 mg/m2，iv，1～10 d;粒细胞集落刺激因子(G－CSF)200 μg/m2，im，qd。治疗中定期复查血常规，WBC＞10.0×109/L 时，G－CSF 减量或停用。1 个疗程未达完全缓解者间歇14 d 进行第2 个疗程。

1.3 观察指标 治疗满3 个月后，观察两组患者治疗前后临床症状和体征，如感染、发热﹑恶心呕吐等不良反应，相关的辅助检查如肝肾功能、心肌酶、心电图、胸片、血象及骨髓像等变化，记录不良反应事件的发生。不良反应的评估方法参照WHO 化疗急性与亚急性不良反应分级表。

1.4 疗效评价 疗效评价标准按照2001年MDS国际工作组疗效标准。［2－3］完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、骨髓完全缓解(MCR)伴血液学进步(HI)、稳定和失败。

1.5 统计学方法 采用SPSS 软件进行处理，数据采用均值±标准差(±s)表示，进行t 检验及χ2检验，以P＜0.05 为差异有显著性。

2 结果

2.1 缓解情况 3 个月治疗结束后，治疗组22例患者中CR 3 例，PR 5 例，MCR 伴HI 12 例，稳定1 例，失败1 例，CR 率13.6%，有效率90.9%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危1 例，2例为RAEB－Ⅰ型，1 例为RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ组有效率92.9% (13/14)，高危组有效率87.5% (7/8);RAEB－Ⅰ型有效率90.0% (9/10)，RAEB－Ⅱ型有效率91.7% (11/12)。对照组21 例患者中CR 4 例，PR 5 例，MCR 伴HI 6例，稳定3 例，失败3 例，CR 率19.0%，有效率71.5%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危2 例，3例为RAEB－Ⅰ型，1 例为RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ组有效率83.3% (10/12)，高危组有效率55.6% (5/9);RAEB－Ⅰ型有效率75.0% (6/8)，RAEB－Ⅱ型有效率69.2% (9/13)。两组CR率差异无显著性(P＞0.05)，但总有效率治疗组明显高于对照组，差异有显著性(P＜0.05)。

2.2 治疗前后血象变化比较 治疗前后治疗组及对照组血细胞均有所改善，治疗后WBC、HGB、PLT 经检验后较治疗前差异有显著性 (P＜0.05)，但两组之间治疗后差异无显著性(P＞0.05)，详见表1。

表1 治疗前后血象变化比较 (±s)

表1 治疗前后血象变化比较 (±s)

注:与治疗前比较，* P＜0.05;两组治疗后比较，P＞0.05

组别 时间 WBC (×109/L) GB (g/L) PLT (×109/L)治疗组 治疗前2.17±1.64 53.26±11.93 45.51±13.68治疗后 4.41±1.35* 91.37±16.43* 94.72±18.32*对照组 治疗前 2.53±1.12 46.35±10.23 35.24±12.82治疗后 4.56±1.38* 89.72±17.65* 88.63±14.34*

2.3 治疗前后骨髓中病态造血及原始细胞比率的变化比较 治疗前后骨髓粒、红、巨系病态造血及原始细胞比率比较差异均有显著性 (P＜0.05)，但两组之间治疗后差异无显著性(P＞0.05)，表明雄黄为主中药同样可使病态造血减轻，有促进细胞向成熟分化，减少原始细胞数量，纠正造血缺陷的作用，详见表2。

表2 治疗前后骨髓中原始细胞及病态造血比率的变化比较 (±s)

表2 治疗前后骨髓中原始细胞及病态造血比率的变化比较 (±s)

注:与治疗前比较，* P＜0.05;两组治疗后比较，P＞0.05

组别 时间 红系 粒系 巨核系 原始细胞治疗组 治疗前 21.8±6.3 17.5±5.8 10.1±5.7 12.5±5.6治疗后 7.6±4.5* 8.2±6.6* 4.3±3.5* 3.7±2.2*对照组 治疗前 22.5±10.6 18.5±4.7 14.2±7.1 11.6±6.9治疗后 8.1±6.8* 6.7±5.3* 5.1±3.5* 4.7±2.8*

2.4 不良反应 与对照组相比，治疗组22 例病例均未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染(呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等)和心、肝、肾、神经系统损伤等亦较轻微。治疗组与对照组的骨髓抑制、其他非血液学不良反应分度情况详见表3。

表3 不良反应详细情况 (例)

3 讨论

目前普遍认为MDS 的本质是一种造血细胞逐步由正常至间变，进而向白血病转化并同时伴有形态学改变(病态造血)和造血功能异常(无造血)的疾病，即良性、间变和恶性造血克隆在MDS 共存，治疗关键在于根除MDS 异常造血克隆，恢复正常造血。MDS 患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，是应用诱导分化治疗MDS 理论基础。

雄黄作为一种传统中药，最早见于《神农本草经》，距今已有两千多年历史。雄黄主要成分为As2S2，含量在90% 以上。［4］中医学认为雄黄辛、温、有毒，归肝、大肠经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功用，用于痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾。多作为外用药使用。现代医学认为雄黄内服具有抗肿瘤作用。

自上世纪60年代开始，国内许多学者应用含雄黄复方制剂(牛黄解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黄散、复方青黛片等)或单味雄黄治疗急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病以及骨髓增生异常综合征等恶性血液病，尤其是治疗急性早幼粒细胞白血病，取得了非常满意的效果。

近年来对雄黄的深入研究发现，雄黄可通过影响Bcl－2 和Bax 凋亡相关蛋白表达，从而诱导白血病细胞(NB4、MR2、HL－60 等)发生凋亡，促进白血病细胞分化成熟，并可诱导多药耐药K562细胞凋亡逆转白血病细胞耐药，同时雄黄也可通过抑制细胞DNA、RNA 合成、阻抑周期转换、抑制肿瘤血管新生及增强肌体的免疫功能等多种因素发挥抗肿瘤作用，诱导MDS 异常造血克隆分化，恢复正常造血。从而提高MDS 的疗效及延长患者的生存期，减缓中高危MDS 向白血病转变的进程，具有十分重要的临床意义。［5－6］

扶正祛邪中药具有补肾益气养阴，活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止呕的作用。现代医学研究表明，可扶助正气，调整脏腑功能，提高肌体免疫能力，增加肌体抗感染能力，减轻化疗后药物对肌体的损害，而且能提高肌体对化疗药物的敏感性，增强和巩固治疗效果。

本研究中，两组治疗后WBC、HGB、PLT、骨髓病态造血及原始细胞均明显改善，无明显差异，表明雄黄为主中药同样可使病态造血减轻，有促进细胞向成熟分化，减少原始细胞数量，纠正造血缺陷的作用。治疗组CR 率13.6%，总有效率90.9%，对照组CR 率19.0%，有效率71.5%。两组CR 率差异无显著性，但总有效率治疗组明显高于对照组，差异有显著性，而且与对照组相比，治疗组未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染(呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等)和心、肝、肾、神经系统损伤等不良反应亦较轻微，表明雄黄为主中药治疗中高危MDS 临床疗效明显优于小剂量化疗。

雄黄价格低廉，在治疗剂量内无明显毒副作用，与扶正祛邪中药联合治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效满意，无明显骨髓抑制，不致外周血象明显降低，又避免了化疗的不良反应，可明显减少患者的总治疗费用，改善了MDS 患者的生活质量，但远期疗效有待大宗病例进一步观察。

［1］肖志坚.WHO (2008)骨髓增生异常综合征诊断标准［S］.国际输血及血液学杂志，2009，32 (2):109－110

［2］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［S］.3 版.北京:科学出版社，2007.160－163

［3］肖志坚.骨髓增生异常综合征的疗效标准［S］.国际输血及血液学杂志，2006，29 (5):385－386

［4］中国药典委员会.中华人民共和国药典(第一部)［S］.北京:化学工业出版社，2005.236

［5］刘嵘，濮德敏.雄黄的研究进展［J］.时珍国医国药，2007，18 (4):982－984

［6］罗雅琴，徐瑞荣.雄黄治疗白血病机制研究进展［J］.吉林中医药，2011，31 (7):703－706