新生儿双胞胎结节性硬化症病例报告

李 燕 韦秋芬 潘新年 郭晓芳

1 病例资料

患儿母亲孕产史:18岁，孕30+1周，G2P1，孕期未见异常，2013年11月24日在广西壮族自治区妇幼保健院因“双胎妊娠，宫内感染”行剖宫产手术产下双胞胎。双绒毛膜、双羊膜囊，羊水、胎盘和脐带未见异常。家族史无特殊描述。因双胞胎早产入院观察。图1为双胞胎之大和之小临床诊断治疗经过的时间轴。

2 讨论

结节性硬化症(TSC)又称Bournerille病，是一种常见的神经皮肤综合征，是常染色体显性遗传伴不完全外显率的神经皮肤综合征之一。其发病率为1/6 000～1/9 000，因临床表现多样，表现为多系统受累，且新生儿期症状不典型，极易被误诊或漏诊。

虽然TSC的诊断标准在1998年做了重新修订［1］。主要症状:①面部血管纤维或前额斑块;②非外伤性甲或甲周纤维瘤;③色素减退斑(≥3处);④鲨革样斑(结缔组织痣);⑤大脑皮质结节;⑥室管膜结节;⑦室管膜下星形细胞瘤;⑧多发性视网膜结节性错构瘤;⑨心脏横纹肌瘤，单发或多发;⑩淋巴管平滑肌瘤病(如同时伴肾血管肌脂肪瘤，应在其他症状出现后方能诊断)。次要症状:①多发性肾囊肿(病理);②非肾性错构瘤(病理);③错构瘤性直肠息肉(病理);④视网膜色素缺失斑;⑤脑白质放射状迁移束(如同时伴脑白质发育不良，则作为一个症状，影像学);⑥骨囊肿(影像学);⑦齿龈纤维瘤;⑧皮肤“咖啡”斑;⑨随机分布的牙釉质多发性凹陷。TSC诊断标准:确诊:2个主要症状或1个主要症状+2个次要症状;可能:1个主要症状+1个次要症状;可疑:1个主要症状或≥2个次要症状。

图2 双胞胎脑电图、眼底检查和MRI所见

图3 双胞胎之大和之小TSC 2基因检测结果

TSC临床表现多样，且常不同时出现，皮脂腺瘤、癫 发作和智力发育落后为其典型三联征，而在新生儿期，惊厥可能是其唯一的临床表现，故癫 发作可能是本病就诊的主要原因，癫 在TSC中的发生率为90%～96%［2］。TSC神经系统症状主要是由于大脑皮质结节、室管膜下结节和室管膜下星形细胞瘤所致。皮质结节主要位于顶叶和额叶。这些结节和肿瘤影响了大脑的结构和发育，导致临床上神经系统的症状。本文中双胞胎之大以惊厥为唯一临床表现，国内报道的1例新生儿TSC也以惊厥为首发症状［3］。有文献报道［4］TSC的惊厥发作抗癫 药物效果不佳，本文中双胞胎之大住院期间给予苯巴比妥和左乙拉西坦控制惊厥发作均不理想。皮肤病变是TSC的另一主要表现，以色素脱失斑最为常见(94%)，多见于2岁以内的婴幼儿，可随年龄的增长而逐渐不明显，成年后大部分消失［5］，色素脱失斑对早期诊断TSC具有重要意义。国内报道的1例新生儿TSC伴皮肤色素减退斑［3］，本文双胞胎在住院期间反复仔细查体均未见色素减退斑。TSC视网膜病变为眼底可见视盘边缘桑椹状或斑块状错构瘤，或色素减退病变。高达75%的TSC患者可见到≥1种的眼底改变。所幸大多数TSC视网膜病变者，并无视力损害［6］。本例双胞胎之大眼底检查发现右眼颞下方视网膜见直径4 mm的类圆形黄色增生物，表面附有血管。

本文双胞胎之大出现惊厥后行脑电图、眼底和头颅MRI等检查，表现为脑和眼受累，根据TSC诊断标准，符合2个主要症状，临床可确诊TSC，虽双胞胎之小未见惊厥发作等症状，但14%～50%［7］的TSC有阳性家族史，也对双胞胎之小行眼底和头颅MRI等检查，头颅MRI检查也发现受累的影像学表现，符合TSC诊断标准中有1个主要症状，临床上可疑TSC。双胞胎之小头颅MRI改变与之大相似，但临床上无症状，原因为MRI仅提示静态脑功能的异常，而无法评估其功能异常，即不能根据MRI有无异常来确诊或否定癫 的诊断［8］。故对双胞胎之小需密切观察其神经系统体征。

本文双胞胎TSC2基因38号外显子测序，发现携带c.4929C＞G(Asn1643Lys)杂合突变，支持TSC诊断。TSC1和TSC2基因位点失活突变均可导致本病［9］。TSC1含3.4b编码区和21个编码外显子，长度为50 kb，位于9q34，TSC2基因含5.4 kb编码区和41个编码外显子，长度为40 kb，位于 16p13。TSC1、TSC2对应的基因产物分别为hamartin和tuberin，均有抑制肿瘤的作用，并与细胞的分裂、增殖有关。两种基因突变后功能失活，产生以多系统错构瘤为特征的临床综合征。由于外胚叶发育异常可导致神经系统和皮肤同时出现病变，并可累及心、肾、肺、肝、消化道和骨骼。

TSC目前无特异性治疗方法，主要是对症治疗。TSC患儿的癫 发生率高，且多为难治性癫 ，是TSC主要致残原因，所以癫 治疗受到重视。在抗癫 药物疗效改善不明显时，而经影像学确诊的局灶性癫 则可选择外科手术［10］。

总之，TSC因其临床表现多样，特别是新生儿期的表现则更不典型，更易出现误诊，故在新生儿期对不明原因惊厥，如怀疑TSC，需仔细检查有无皮肤色素脱失斑，行眼底和心脏超声检查，尽早完善头颅MRI检查，必要时行TSC热点基因检测。

［1］Roach ES， Gomez MR， Northrup H.Tuberous sclerosis complex consensus conference:revised clinical diagnostic criteria.J Child Neurol， 1998，13(12):624-628

［2］Schwartz RA， Fernández G， Kotulska K， et al.Tuberous sclerosis complex:advances in diagnosis， genetics， and management.J Am Acad Dermatol， 2007，57(2):189-202

［3］Hu LL(胡玲玲)，Fu JH，Xue XD.新生儿结节性硬化症一例.Chin J Pediatr(中华儿科杂志)，2013，51(2):156-157

［4］Zhao DJ(赵东菊)， Zhang WL， Zhang MQ.Characteristics of clinic and CT of tuberous sclerosis in children.J Appl Clin Pediatr(实用儿科临床杂志)，2007，22(16)1219-1233

［5］Zhao L(赵丽)， Ye J， Li CJ， et al.Analysis of onset age and cutaneous lesions in 54 patients with tuberous sclerosis.Chin J Dermatol(中华皮肤科杂志)，2008，41(6):361-363

［6］Yu XL(于晓莉)， Zhang YQ， Song L，et al.Clinical characteristics and therapy of tuberous sclerosis complex.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中国实用儿科杂志)，2007，22(9):694-696

［7］Kit-Sing Au，AimeeT，Michael J，et al.Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex:from bench to bedside.J Child Neurol，2004，19(9):699-709

［8］吴希如，林庆，主编.小儿神经系统疾病基础与临床.第2版.北京:人民卫生出版社，2009:512

［9］Dabora SL，Jozwiak S，Franz DN，et al.Mutalional analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity ofTSC2，compared withTSC1，disease in multiple organs.Am J Hum Genet，2001，68(1):64

［10］Liao JX(廖建湘)，Chen L，Li B， et al.Tuberous sclerosis.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中国实用儿科杂志)，2002，17(10):631-632