血清中INF-γ、MMP-9对多发性硬化患者病情及远期生活质量的影响

张晓明，闫德棋，赵贺玲，潘更毅，薛梅芳，文 进

(1.解放军第159医院 神经内科 河南驻马店 463008;2.济南军区总医院 神经内科 山东济南 250031;3.驻马店市中心医院神经内科 河南驻马店 463000)

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病［1-2］，是遗传易感性个体在病毒感染等环境因素作用下出现的免疫调节功能紊乱，异常激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统分泌的细胞因子吞噬了神经细胞外部的髓鞘所致。研究证明，MS发作期干扰素-γ(INF-γ)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)明显升高［3-4］。但升高的 INF-γ、MMP-9对多发性硬化间歇、发作期及远期生活质量是否有影响，尚待临床及随访观察论证。笔者于2009年6月至2010年6月对MS血清INF-γ、MMP-9不同含量水平者间歇、发作期及远期生活质量进行了临床及随访观察。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 本组共76例，男34例，女42例。年龄20～55 岁，平均(34.31±9.20)岁。入选标准:①均符合 MS诊断标准［3］，且为复发-缓解型，其间歇期在1个月以上，每次发作期在24 h以上，且发病期间均住院治疗及观察;②心、肝、肾功能基本正常，且无其它自身免疫性疾病;③病程3 a以上，扩充神经功能残疾量表(EDSS)评分3～5分;④生存3 a以上。

1.2 研究方法 76例MS患者，均于每次发作期入院第2 d清晨空腹抽静脉血4 ml检测血清中INF-γ、MMP-9含量。测定血清中 INF-γ、MMP-9含量采用ELISA法，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供。各种操作严格按试剂盒中说明书进行。每例患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平取3 a均值。以每例患者3 a内复发间歇期、发作期为观察统计指标。3 a后采用多发性硬化生活质量-54(MSQOL-54)评分表进行评分，MSQOL-54评分表内容包括54个项目，由运动功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲劳(F3)、因运动功能障碍工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)、抑郁(F8)、总体生活质量(F9)、满足感(F10)、因情感障碍工作受限制程度(F11)、认知障碍(F12)等12个方面组成。每个项目的总分为100分，评分越低，QOL越差。躯体致残程度使用扩充神经功能残疾量表进行评分。评分范围为0～10分，得分越高，神经功能缺失程度越重。

1.3 统计学处理 所有统计数据由SPSS 19.0软件包完成。定量资料用(±s)表示，组间显著性差异采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a内间歇期、发作期比较 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，间歇期越缩短，发作期越延长，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 INF-γ不同水平MSQOL-54各项及EDSS评分比较 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各项评分越低，EDSS评分越高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2、3。

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a内间歇期、发作期比较(±s)

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a内间歇期、发作期比较(±s)

组别 INF-γ/(pg/ml)MMP-9/(ng/ml)3～(n=30) 7～(n=26) 11～(n=20)100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)间歇期/月 11.29±6.70 8.13±4.35 4.51±2.76 11.57±6.82 7.94±4.32 4.49±2.81发作期/d 5.64±3.28 7.70±4.12 9.84±5.09 5.56±3.21 7.62±4.07 9.98±6.24

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各项及EDSS评分比较(±s，ng/ml)

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各项及EDSS评分比较(±s，ng/ml)

项目 3～(n=31) 7～(n=27) 11～(n=18)P F1 46.27±7.36 56.26±8.90 67.43±9.74＜0.05 F2 71.18±10.13 82.59±12.60 93.70±13.84＜0.01 F3 46.75±6.87 55.98±8.64 66.60±9.36＜0.05 F4 44.07±6.81 55.03±7.69 60.70±8.74＜0.05 F5 60.75±8.52 71.82±10.83 81.99±11.87＜0.01 F6 41.75±5.83 50.74±7.19 60.28±8.52＜0.05 F7 41.91±6.76 51.03±7.28 60.14±8.09＜0.05 F8 34.02±5.74 43.15±6.39 52.50±7.23＜0.05 F9 39.00±5.06 48.42±7.20 57.79±8.18＜0.05 F10 40.86±6.47 50.22±7.16 59.20±8.66＜0.05 F11 47.79±7.53 56.55±8.07 65.33±9.48＜0.01 F12 44.02±6.35 53.69±7.24 62.87±9.21＜0.05 EDSS 3.45±1.02 4.05±1.17 4.66±1.20＜0.05

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各项及EDSS评分比较(±s，pg/ml)

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各项及EDSS评分比较(±s，pg/ml)

项目 100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)P F1 45.27±7.56 55.07±7.64 64.82±8.69＜0.05 F2 71.06±10.40 82.49±11.73 93.56±12.70＜0.01 F3 44.22±6.72 55.65±8.24 64.70±8.29＜0.05 F4 44.30±6.48 53.67±7.52 62.91±8.35＜0.05 F5 60.98±8.16 72.69±10.02 83.84±11.61＜0.01 F6 42.83±6.75 51.96±8.10 61.18±9.24＜0.05 F7 42.01±6.54 51.62±7.39 60.43±8.17＜0.05 F8 33.69±5.47 42.78±6.52 51.94±7.86＜0.05 F9 39.04±5.33 48.46±7.66 57.75±8.42＜0.05 F10 41.48±6.60 50.59±7.38 58.92±8.63＜0.05 F11 49.05±7.82 58.34±8.77 67.41±9.80＜0.05 F12 44.12±6.56 53.28±7.59 62.57±9.35＜0.05 EDSS 3.46±1.06 4.04±1.35 4.68±1.66＜0.05

3 讨论

MS患者发作期血管周围炎性反应、血脑屏障通透性改变和损害导致炎性细胞渗透，最终导致大量炎性细胞浸润和激活，活化的免疫细胞和神经胶质细胞可释放多种物质，包括蛋白水解酶、MMP-9、细胞因子(如INF-γ、肿瘤坏死因子-α等)、氧化产物和氧自由基等［3］。INF-γ是人体巨噬细胞的主要激活因子，促进TH0细胞向TH1型细胞转化，抑制TH2细胞增殖，促进细胞免疫，介导细胞毒作用，抑制体液免疫，促进向T细胞呈递抗原，从而引起靶细胞的溶解，INF-γ可能是中枢神经系统脱髓鞘的直接诱导者;通过正反馈机制激活其他的TH1细胞所分泌的炎性细胞因子，使TH1/TH2细胞因子平衡网络失衡，通过复杂的免疫级联反应使机体的免疫反应层层放大，通过影响离子通道而直接或间接损害髓磷脂和少突胶质细胞，从而介导MS发病［5］。升高的MMP-9在血脑屏障(BBB)的破坏、活化T细胞侵入脑脊液(CNS)、炎细胞增殖及致病性细胞因子的释放等“瀑布”样病理反应过程中起有关键性作用，同时通过释放免疫原肽导致脱髓鞘和持续的炎症免疫反应，导致MS发病。血清中INF-γ、MMP-9含量水平高低，提示血液中促炎因子的含量和活性增加或降低，血清中 INF-γ、MMP-9含量水平越高，从而意味着体内炎症反应的强烈程度增加，发生脱髓鞘的风险增加。同时间内发病率增加，发病频率增加，意味着间歇期越短。MS发病程度增加，治疗难度增加，治疗效果降低，发作期相对延长。所以MS患者每次发作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，间歇期越缩短，发作期越延长。

MSQOL-54结构效能基于症状严重程度、作用功能、心理健康和活动状态。是MS稳定有效的生活质量(QOL)检测方法。QOL包括患者生理、心理功能、社会关系融洽、家庭幸福、情绪饱满以及身心健康等方面。MS是与自身免疫和炎症相关的中枢神经系统慢性疾病，病理改变包括神经炎症反应、髓鞘脱失和再生、神经细胞退行性改变和胶质细胞增生等。以上病理改变可引起MS患者感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、协调和言语困难、认知障碍、平衡失调、严重疲劳、抑郁、发热和疼痛等多种症状。复发-缓解型表现为缓解与复发交替的临床过程，缓解可完全缓解或部分缓解，多次发作会造成残障累加［4］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，间歇期越缩短及发作期越延长，不但神经功能缺损及残疾程度程度增加，引起言语困难、认知障碍、平衡失调、严重疲劳、抑郁、发热和疼痛等多种症状的程度增加。同时炎性反应会导致脱髓鞘，炎性反应与脱髓鞘二者协同作用则会损伤轴突，从而产生神经退行性病变［6］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，从而意味着体内炎症反应的强烈程度增加，导致神经系统不可逆的损害风险增加。反之，炎症反应的强烈程度降低，神经系统不可逆的损害风险减少。提示血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，遗留下神经功能缺损的程度越重，造成严重的残疾并影响QOL。所以MS患者每次发作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各项评分越低，EDSS评分越高，QOL越差。

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［5］王秀丽，宋秀娟，李亚，等.多发性硬化患者血清及脑脊液中干扰素-γ水平的研究［J］.脑与神经疾病杂志，2012，20(1):47-49.

［6］吴凤岚，王正毅，刘爱莲.神经干细胞在多发性硬化症动物模型中的研究进展［J］.医学综述，2008，14(19):2881-2883.