血糖控制达标的2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能分级的随访观察

郑金亮，杨正国，王 霜，杨 波，贾 伟，徐 磊

β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的中心环节［1］。测定并评价β细胞胰岛素分泌功能对准确判断治疗前病情、制定2型糖尿病个体化的治疗方案和提高血糖达标率等方面具有重要的临床意义。笔者通过前期的回顾性研究初步提出了β细胞分泌功能的分级标准［2］，即Ⅰ级（轻度异常）：C 肽峰值≥4．5 ng／ml，Cp／Co（C 肽峰值和基础值的比值）≥4．5；Ⅱ级（中度异常）：C 肽峰值在 3．0～4．5 ng／ml，Cp／Co 介于 3．0～4．5； Ⅲ级（重度异常）：C 肽峰值＜3．0 ng／ml，Cp／Co＜3．0。为验证该标准的科学性，笔者前瞻性观察了2011—2012年在笔者所在医院就诊、血糖控制达标的2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能的动态变化情况。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1．1 纳入标准 选择2011年01月—2012年12月在笔者所在医院就诊、诊断明确、临床资料完整、血糖控制达标（HbA1c＜7．0%）的 2 型糖尿病患者884例（诊断根据2010年中国糖尿病防治指南建议的2型糖尿病诊断标准［3］）。男455例，女429例；年龄 28～70 岁，平均（53．9±8．8）岁。体重指数20．19～27．94 kg／m2，平均（24．43±2．02） kg／m2，病程平均（6．0±5．3）年 ，HbA1c5．3%～6．9%，平均（6．28±0．45）%。均正在笔者所在医院门诊接受正规降糖治疗，且能定期随访的当地居民。

1．2 方法

1．2．1 排除标准 入组前有下列情况之一者可排除：血糖未控制达标（HbA1c≥7．0%），患糖尿病急性并发症，并发或伴发严重心脑血管疾病、肝功能不全、肾功能不全、胃肠功能障碍、严重的感染、使用影响糖代谢的药物、贫血、妊娠、恶性肿瘤等。

1．2．2 样本估算 应用公式［4］通过计算得到本研究的每组的样本量为235例，考虑其最大失访率为20%，故每组样本量至少为282例。

1．2．3 基线观察指标 所有患者均禁食10 h，次日空腹取静脉血测肝肾功能、血脂、血液分析、HbA1c，并口服75 g葡萄糖行C肽释放试验，分别于0、30、60、120、180 min取血标本测定血糖、C 肽。

1．2．4 分组并干预措施 所有入组患者根据其C肽水平按照β细胞胰岛素分泌功能分级标准Ⅰ～Ⅲ级［2］，即Ⅰ级 285 例、Ⅱ级 296 例、Ⅲ级 303 例。维持其降糖治疗，每隔3～5 d记录患者血糖情况，及时调整治疗，保持血糖稳定。

1．2．5 观察终止 出现排除标准中的任一情况——治疗依从性差、失访、滥用降糖药物及要求退出本项观察研究等情况可停止随访，但需记录并分析原因。

1．2．6 随访间隔及指标 随访3个月，再次测定患者的HbA1c，并口服75 g葡萄糖行C肽释放试验，分别于 0、30、60、120、180 min 取血标本测定血糖、C肽评价胰岛β细胞分泌功能。

1．2．7 指标检测方法 HbA1c（%，色谱法，伯乐生命医学产品上海有限公司，Bia－Rad－D10）、C 肽（ng／ml，放射免疫法，上海核所日环光电仪器有限公司，SN－6100型全自动放射免疫γ计数器）。根据空腹血糖、空腹C肽结果，采用改良后的稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA－IR＝1．5＋空腹血糖×空腹 C 肽 ／2800）［5］。

1．3 统计学处理 组间构成比的比较应用χ2检验；计量资料两组间比较应用t检验；所有数据录入统计软件 SPSS17．0； 以 P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 3个月随访情况 在884例中798例顺利完成本研究。其中2例（Ⅱ级）失访，1例（Ⅰ级）因脑梗死住院治疗退出本研究；另有84例（Ⅰ级13例、Ⅱ级27例、Ⅲ级43例）随访3个月后复查HbA1c≥7．0%被排除。最后完成3个月随访观察的患者各级分别为：Ⅰ级271例、Ⅱ级267例、Ⅲ级260例。

2．2 胰岛β细胞分泌功能分级随访3个月前后变化情况 在798例顺利完成本研究的患者随访3个月后，再次按照胰岛β细胞分泌功能分级标准分级［2］，即Ⅰ级 280 例，Ⅱ级 265 例，Ⅲ级 253 例；与入组时相比，差异无统计学意义，随访3个月前后患者的胰岛β细胞分泌功能分级无明显变化（表1）。

表1 随访3个月前后胰岛β细胞分泌功能分级情况

2．3 随访各级胰岛β细胞分泌功能分级符合率在随访3个月后，各级组内胰岛β细胞分泌功能分级的变化情况：总的符合率为91．23%，其中Ⅰ级有14 例（5．17%）患者变为Ⅱ级，其符合率为 94．83%；Ⅱ级分别有 21 例（7．87%）和 14 例（5．24%）转为Ⅰ级和Ⅲ级，其符合率为86．89%；Ⅲ级分别有2例（0．77%）和 19 例（7．31%）转为Ⅰ级和Ⅱ级，其符合率为 91．92%。

2．4 患者胰岛β细胞分泌功能改善的原因 与治疗前相比，胰岛β细胞分泌功能改善患者（42例，5．3%）BMI 明显下降 ［（25．73±1．97） vs（24．56±2．13） kg／m2，t＝2．613，P＜0．05）］和 HOMA－IR 亦下降［（3．13±0．72） vs（2．65±0．67），t＝3．163，P＜0．05）；而胰岛 β细胞分泌功能无变化的患者（728例，91．23%） 治疗后的 BMI、HOMA－IR 及 HbA1c 等情况无显著变化（P＞0．05；表2）。

表2 胰岛β细胞分泌功能无变化的患者其相关指标

3 讨 论

3．1 血糖控制达标的2型糖尿病患者其胰岛β细胞分泌功能分级随访3个月前后基本一致 本研究显示，在3个月的随访观察中，血糖控制达标的2型糖尿病患者其胰岛β细胞分泌功能变化不明显，其分级总符合率高达91．23%；前后比较显示，其BMI、HOMA－IR、HbA1c 及血脂等情况均无明显变化。研究已证实，与胰岛素抵抗伴存的糖毒性、脂毒性等均会导致胰岛β细胞功能的逐渐衰竭［6，7］。因此，维持2型糖尿病患者血糖及血脂稳定达标，并控制其BMI等胰岛素抵抗的因素，能有效延缓胰岛β细胞分泌功能的衰竭。这与最近发表的一项小样本观察研究结果相似［8］。鉴于其在一定时间内的高符合率，胰岛β细胞分泌功能分级标准可准确评价患者胰岛β细胞分泌功能，有效指导患者的降糖治疗，可在临床推广应用。需要注意的是，本研究仅随访观察了3个月，时间较短，2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能分级的长期变化尚需进一步随访研究。

3．2 部分血糖控制达标的2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能改善及其原因 本研究中，与入组前相比，有5．3%的患者胰岛β细胞分泌功能分级较前改善；分析其临床特点发现，其BMI和HOMA－IR下降，故其原因可能为体重的下降和胰岛素抵抗的减轻。最近的一项研究提出，β细胞去分化是导致β细胞功能衰竭的重要机制，β细胞在受到代谢应激后的主要改变是去分化而非凋亡，此时处于一种功能静止的状态，当代谢应激改善后即可恢复到具有感受血糖、产生和分泌胰岛素的功能状态［9，10］。研究显示，2型糖尿病患者长期的血糖改善源于其胰岛β细胞分泌功能的改善，尤其是第一时相胰岛素分泌的恢复［8，11］。 以上说明，逆转胰岛 β 细胞分泌功能的衰竭是可能的，且其关键是在保持血糖达标的前提下，积极改善胰岛素抵抗。在临床实践中，糖尿病医师应密切随访使2型糖尿病患者血糖达标，并积极改变不良的生活方式，使体重达标，将更有利于糖尿病的三级预防策略。

3．3 不足之处及进一步的研究方向 在目前情况下，准确的预测或评估胰岛β细胞分泌功能是困难的。应用OGTT试验中胰岛素或C肽的峰值及其与基础值的比值建立的2型糖尿病患者的胰岛β细胞分泌功能分级标准，当C肽的基础值不在其正常参考值范围时，其峰值的绝对值能更好地反应患者胰岛β细胞分泌功能；该分级标准虽略显单薄，但是简便、易行，有助于临床医师“有的放矢”地进行降糖药物的选择，尤其是规范胰岛素等降糖药物的临床应用。

由于存在应用胰岛素治疗的患者，本研究用C肽来评价患者的胰岛β细胞分泌功能；对于胰岛β细胞分泌功能分级标准切点的选择，是基于其与患者治疗方案的相关性，尚需设计更严谨的随机对照试验证实。鉴于糖毒性可导致胰岛β细胞分泌功能衰竭急性加重，故在观察人群的选择上，笔者仅观察了血糖控制达标（HbA1c＜7．0%）的 2型糖尿病患者，且仅观察了3个月，时间较短，尚需进一步随访观察。

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