厄贝沙坦联合阿托伐他汀对早期糖尿病肾病患者血清炎症因子的影响

陈锁胜 刘子永 严建伟

2 型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)已经成为威胁民众健康的首要疾病之一。糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常见的糖尿病严重微血管并发症之一，是导致欧美国家患者发生终末期肾病的首要原因。研究认为DN是一种炎症相关性疾病［1］，炎症因子如高敏C反应蛋白(High Sensitivity C Reactive Protein，Hs－CRP)、白介素(Interleukin，IL)－6、IL －10及转化生长因子 β(Transforming growth Factorβ，TGF－ β)等在 DN 的发病机制中发挥重要作用，纠正DN发展过程中促炎和抑炎失衡是防治DN的关键。近年来研究发现他汀类降脂药具有抑制炎症反应、抑制单核巨噬细胞功能等作用，从而间接保护肾脏，延缓肾功能衰竭的进展。本研究旨在分析在厄贝沙坦治疗基础上加用阿托伐他汀对DN患者血清促炎因子Hs－CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β的影响，进一步评估两者联用对DN患者疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

纳入2011年1月～2013年8月在我院住院符合糖尿病肾病早期(微量白蛋白尿期)诊断患者64例，按照随机法将其分为单纯厄贝沙坦组32例和阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组32例。单纯厄贝沙坦组男18例，女14例，平均年龄(57.3±4.9)岁，T2DM病程4～21年，平均(9.3±2.2)年;阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组男17例，女15例，平均年龄(56.4±4.2)岁，T2DM病程5～22年，平均(10.1±3.3)年。T2DM符合1999年WTO制定的诊断标准，早期DN符合国际通用的Mogensen制定的分期标准:尿白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate，UAER)持续升高20～200 ug/min，即尿白蛋白30～300 mg。排除标准:孕妇及哺乳期妇女;严重心血管及肝胆疾病;感染、恶性肿瘤及其他原发性肾脏疾病;出血性疾病;治疗前4周内服用影响血脂药物的患者。两组比较，其年龄、性别、病程等一般资料方面差异无显著统计学意义(p＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 阿托伐他汀钙片(立普妥片)20 mg/片，为他汀类调脂药物，是HMG－CoA还原酶抑制剂。厄贝沙坦片(安博维片)150 mg/片，为血管紧张素II受体抑制剂，为常用的降压药之一。将入选的64例DN患者随机分为厄贝沙坦治疗组及阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组，两组均给予常规T2DM治疗，如糖尿病饮食、给予口服降糖药物或胰岛素控制血糖，控制血糖满意即空腹血糖(FBG)控制在5.6～7.2 mmol/L。单纯厄贝沙坦治疗组给予口服厄贝沙坦150 mg/d，阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组给予厄贝沙坦150 mg/d，阿托伐他汀钙片20 mg/d，疗程均为16周。

1.2.2 观察指标 分别于治疗前及治疗16周后分别检测两组患者FBG、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、UAER、血肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)变化水平;并检测治疗前后患者空腹血清中促炎因子Hs－CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β炎症因子表达。所有入选患者入院后次日清晨、治疗16周后空腹抽血静脉血3～5 ml，3 000 r/min，离心 10 min，取上清，放置 －80℃冰箱保存用于检测血清炎症因子因子表达。应用放射免疫试剂盒，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定空腹血清中IL－6、IL－10、TGF－β水平;采用BN－100特定蛋白分析仪，应用激光散射比浊度测定Hs－CRP，均按照试剂盒说明书进行。同时检测血常规、肝功能及药物不良发应。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计分析，根据数据类型对其进行配对t检验，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，以p＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖血脂、UAER、血肌酐、尿素氮及肌酸激酶表达水平比较

两组患者治疗前后各项生化指标结果见表1。与治疗前比较，经16周治疗后，厄贝沙坦组各项生化指标较治疗前后无显著差异(p＞0.05);阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组 FBG、Scr及BUN较治疗前后无显著差异(p＞0.05)，TC、TG、LDL及UAER水平较治疗前下降，差异具有显著统计学意义(p＜0.05)。与厄贝沙坦组比较，联合用药组TC、TG、LDL及UAER水平较厄贝沙坦组降低，差异具有统计学意义(p＜0.05)。

2.2 两组患者治疗前后血清炎症因子表达水平比较

两组患者治疗前血清促炎因子CRP、IL－6及抑炎因子IL－10及TGF－β表达水平均无显著差异(p＞0.05)。经16周治疗后，两组血清CRP、IL－6表达水平均较治疗前显著下降，IL－10及TGF－β表达显著上升，差异具有统计学意义(p＜0.05)，且与厄贝沙坦治疗组比较，阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组经16周治疗后，血清促炎因子CRP、IL－6表达下降，而抑炎因子IL－10及TGF－β表达升高，两组比较差异均有统计学意义(p＜0.05)。

表1 两组治疗前后各项生化指标表达水平比较

表2 两组治疗前后血清TNF－α、IL－6、CRP表达水平比较

2.3 不良反应监测

监测两组治疗后不良反应的有关指标，包括腹胀、便秘、肌痛、CK、血钾、咳嗽等指标，两组治疗前面比较，上述指标均有显著性差异，CK治疗前后对比结果见表1，两组在治疗前后比较，均无显著性差异(p＞0.05)。证实无论是单药治疗还是联合治疗，患者均有较好的耐受性。

3 讨论

DN的具体发病机制一般认为肾内糖代谢紊乱，血流动力学因素相互作用导致DN发生。但研究发现，即使严格控制血糖、应用ACEI或ARB类药物拮抗阻断肾素－血管紧张素系统，仍不能阻止绝大部分DN患者进展至终末期肾衰竭［11］。近年研究报道DN各个阶段均有炎症因子、炎症相关的免疫细胞介入，炎症广泛参与了DN发生发展的全过程［1］。炎症因子具有高度的生物活性，正常情况下对维持肾脏的正常结构和功能起着非常重要作用。而在高血糖、血流动力学紊乱等病理状态下，肾脏固有细胞表达肿瘤坏死因子、IL－6以及Hs－CRP等促炎症因子明显增加，而IL－10、TGF－β等抑炎因子表达明显降低，促炎与抑炎失衡可进一步放大炎症反应，进而导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化，从而导致DN发生。由此提示促炎与抑炎失衡是DN发生发展的关键环节。积极寻找能够纠正促炎和抑炎失衡的药物是防治DN的新思路。

邵洪英［2］对三年住院患者的调脂药物治疗情况进行了调查，调查结果显示，阿托伐他汀的使用稳居在调节血脂药的前列。不少研究证实具他汀类药物具有非降脂依赖的肾脏保护作用，主要表现为抑制炎症反应，改善血管内皮细胞功能［3－5］;减少纤溶酶原活性抑制物的表达，抑制肾小球系膜细胞增殖［6］;降低细胞因子表达、抗氧化作用［7］;减轻高血脂对肾脏的脂毒性，进而延缓肾小球硬化的进展，对DN具有重要的防治作用。研究提示，阿托伐他汀钙能明显降低急性脑梗死患者血清IL－6水平，改善患者神经功能［8］。临床研究证实阿托伐他汀对糖尿病患者的肾脏具有保护作用［9］。在GREACE研究中Athyros等［10］人证实阿托伐他汀能提高DN患者的肌酐清除率。在一个维持3.9年的随机双盲多中心的大型临床研究中，Helen M等人［11］认为阿托伐他汀能明显降低DN患者的肾小球滤过率，尤其在尿蛋白患者中作用更显著。袁静等［12］人认为他汀联合厄贝沙坦治疗可能降低HIF－1α和CTGF在肾小管间质中的表达而发挥肾脏保护作用。

为进一步评估阿托伐他汀延缓DN发展的疗效及具体抗炎机制，本研究纳入62例早期DN患者，通过在厄贝沙坦基础上加用阿托伐汀进行治疗，观察治疗前及治疗16周后两组患者生化指标变化情况;同时检测两组患者血清促炎因子CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β表达水平。本研究结果显示:经16周治疗后，阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗组UAER水平较治疗前显著下降，表明阿托伐他汀具有显著的降低尿蛋白、保护肾脏的作用。与厄贝沙坦组比较UAER下降更明显，两药联用患者TC、TG及LDL水平明显下降，进一步说明厄贝沙坦联合阿托伐他汀可更好的降血脂、降低尿蛋白作用，从而发挥更强的肾脏保护作用，与既往研究相一致［13］。经16周治疗后，与厄贝沙坦组比较，加用阿托伐他汀治疗后能显著降低DN患者血清中促炎因子CRP、IL－6表达，而抑炎因子IL－10、TGF－β显著升高，差异具有显著统计学意义。本研究显示，联合用药较单纯厄贝沙坦组比较，肾脏保护作用的机制可能为调节炎症因子，即下调CRP和IL－6的表达，且上调IL－10及TGF－β的表达，通过纠正患者体内促炎和抑炎失衡，发挥保护肾脏、延缓DN发展的作用，与既往研究一致。两药联用在DN治疗中是安全的，联合用药后，未发现对肝功能及肌酸激酶有不良影响。本课题观察时间较短，尚未进行长期随访，因此关于阿托伐他汀联合厄贝沙坦对DN患者长期预后的影响需进一步研究。

［1］NAVARRO J F，MORA C，MACA M，et al.，Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus［J］.Am J Kidney Dis，2003，42(1):53 － 61.

［2］邵洪英.2010～2012年我院住院患者调节血脂药应用分析［J］.现代医院，2013，13(7):77 －78.

［3］ARIK H O，YALCIN A D，GUMUSLU S，et al.Association of circulating strail and high－sensitivity CRP with type 2 diabetic nephropathy and foot ulcers［J］.Med Sci Monit，2013，19:712 －715.

［4］沈 琼，王 飞，陈 蕾，等.辛伐他汀对高糖培养肾小管上皮细胞RANTES和 TGF－β1表达的影响［J］.实用医学杂志，2013，29(6):867 －869.

［5］吴云涛，邢爱君，关凤焕，等.不同常规剂量他汀预防对比剂肾病的临床研究［J］.实用医学杂志，2013，29(9):1471 －1472.

［6］ABRAHAMIAN H，ENDLER G，EXNER M，et al.Association of low－grade inflammation with nephropathy in type 2 diabetic patients:role of elevated CRP－levels and 2 different gene－polymorphisms of proinflammatory cytokines［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115(1):38 －41.

［7］RAKITIANSKAIA I A，RIABOV S I，DUBROVA A G，et al.The role of IL－6 in the development of morphological changes in renal tissue in elderly patients with type 2 diabetes complicated by diabetic nephropathy［J］.Adv Gerontol，2012，25(4):632 － 637.

［8］周超杰.阿托伐他汀钙治疗急性脑梗死的疗效及对血清IL－6的影响［J］.现代医院，2010，10(3):69 －70.

［9］ARABABADI M K，REZA MIRZAEI M，ALI SAJADI S M，et al.Interleukin(IL)－10 gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes with and without nephropathy:a study of patients from the southeast region of Iran［J］.Inflammation，2012，35(3):797－802.

［10］ATHYROS V G，MIKHAILIDIS D P，PAPAGEORGIOU A A，et al.The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease.A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation(GREACE)study［J］.J Clin Pathol，2004，57(7):728 －734.

［11］COLHOUN H M，BETTERIDGE D J，DURRINGTON P N，et al.Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes:an analysis from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS)［J］.Am J Kidney Dis，2009，54(5):810 －819.

［12］袁 静，杨 霞，沈 燕，等.洛伐他汀联合厄贝沙坦对慢性肾小管间质纤维化大鼠HIF－1α的影响［J］.实用医学杂志，2013，29(14):2273 －2275.

［13］陈晓风.厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗早期糖尿病肾病的疗效观察［J］.中国现代医生，2011，49(17):64 －65.