硝基氟苯及其下游产品的合成与应用

邱 平 吕咏梅

(1.江苏国恒安全评价咨询公司，江苏 南京 210009;2.中石化南化公司，江苏南京 210048)

0 前言

硝基氟苯作为新型农药、医药和液晶材料、感光材料的中间体，国内市场对其需求开始快速启动。硝基氟苯合成的主要原料是硝基氯化苯，截至2013年底，我国硝基氯化苯产能高达65万t/a，占全球总产量的75%左右，我国硝基氯化苯装置规模、质量、成本都居于世界前列。以其为原料合成的下游产品在国际市场上具有明显的优势和较强的市场竞争力，同时硝基氟苯是硝基氯化苯下游最具有发展前景的产品之一，因此须加快发展硝基氟苯产业链。

1 硝基氟苯合成与应用

硝基氟苯有3种异构体，生产与应用中常见的有两种，分别为对硝基氟苯和邻硝基氟苯。

硝基氟苯的传统合成方法是以氟苯为原料，通过混酸硝化得到，该法具有以下缺点:一是氟苯相对硝基氯化苯价格高;二是采用混酸硝化，带来大量难以处理的废硫酸;三是氟苯硝化选择性差，同时产出邻、对氟硝基苯产品，两者沸点接近，分离需要大量能耗，而且产出的两种异构体，市场需求不同，导致其中一个品种积压。

随着碱金属氟化物与芳香族氯化物亲核取代反应研究的不断深入，以硝基氯化苯为原料，采用氟化钾为氟化剂，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺)和相转移催化剂(复合季铵盐类)的作用下发生亲核取代反应，得到相应的硝基氟苯。该反应需要控制水的存在，因为在较高温度下，水进入反应系统可发生副反应生成邻硝基酚和硝基二苯醚，这不仅影响产品收率，而且在高温下会发生爆炸。目前该工业化技术比较成熟，在此不再赘述。

硝基氟苯可以衍生出多种下游产品，主要用于生产新型医药和农药，其中关键是通过邻、对氟苯胺继续向下游衍生，硝基氟苯主要下游产品见图1。

图1 硝基氟苯下游产品

2 硝基氟苯下游产品合成与应用

2.1 邻、对氟苯胺

邻、对氟苯胺分别通过邻、对氟硝基苯还原得到，还原体系有多种，如 Fe/HCl、Fe/NH4Cl、Na2S/溶剂、H2/过渡金属，由于铁粉和硫化碱还原环境污染严重，产品品质较差。近年来，随着催化加氢技术工业化日趋成熟，采用催化加氢技术合成邻、对氟苯胺成为未来工业化生产的首选。

以对氟苯胺合成为例，具体工艺过程如下［1］:在带搅拌的高压加氢釜中加入对氟硝基苯、溶剂无水甲醇、雷氏镍催化剂，密封高压釜后，用氮气吹扫3次后，通入氢气(1.0 MPa)，启动搅拌，升温至80℃开始反应;当压力降至0.8 MPa时继续充入氢气至1.0 MPa，约4 h后压力下降不再明显时为反应终点。将反应液过滤去除催化剂，对滤饼用适量甲醇洗涤后，收集滤液减压蒸去甲醇，然后进行精馏得到对氟苯胺。

邻、对氟苯胺加氢制备的关键有以下几点:一是反应条件的优化和选择;二是由于该加氢过程为间歇操作，选择釜式反应器，其中内在构造和制备比较关键，宜选择先进的自吸式釜式反应器;三是催化剂过滤回收，工业化生产中多采用普通过滤、电磁过滤和膜过滤，比较先进的是近年来开发用于工业化生产的膜过滤技术;四是精馏后产品防变色，由于邻、对氟苯胺遇到空气易氧化变色，因此需要加入一定抗氧剂进行精馏操作，精馏真空度要高以减少焦油和产品变色，产品包装要在密闭状态下自动化操作。

2.2 邻、对氟苯酚

邻、对氟苯酚是重要的精细化工中间体，其中对氟苯酚在医药工业中用于合成杀虫药、肠胃药及抗菌素等，在农药领域用于合成除草剂和植物生长调节剂等。邻氟苯酚在农药中主要用于合成杀菌剂、除草剂，如新型高效除草剂氟噻乙草酯，另外还用于染料、液晶材料、橡塑添加剂的合成。

邻、对氟苯酚分别以邻、对氟苯胺为原料合成，工艺过程相近。以对氟苯酚为例进行介绍，文献报道的对氟苯酚合成有3种工艺，按起始原料分为对氟苯胺法、对氨基苯酚法、对氯氟苯法，其中对氟苯胺法是最适合工业化的技术工艺。

对氟苯胺在硫酸中与亚硝酸钠在－10℃下反应，生成重氮化合物;经过水解得到对氟苯酚;进行简单蒸馏后，蒸出液通过冷凝器进入萃取釜，通过二氯乙烷进行萃取分层;然后将萃取后物料加入减压釜内进行减压蒸馏，压力保持在0.01 MPa，将对氟苯酚粗品接入结晶釜内，在醚类溶剂存在下进行结晶，析出溶剂后得到对氟苯酚产品［2］。

该法作为目前工业化方法仍存在一些问题，主要是“三废”问题，重氮化反应产生一定量含盐废水，同时反应过程使用大量溶剂需要回收。今后应借鉴其他精细酚类产品的技术进步，重点研究和开发高效催化水解技术。

2.3 2－氯－6－氟苯胺

2－氯－6－氟苯胺是新一代高选择性的COX－2抑制剂氯美昔布的中间体。目前，昔布类非甾体抗炎类药物在全球销售额接近百亿美元，氯美昔布作为骨关节炎、类风湿关节炎、锐痛及缓解多种疼痛的长期治疗药物，具有广阔的市场前景。

以邻氟苯胺为原料，经过酰化、氯磺化、氨化、氯化、水解等多个步骤合成2－氯－6－氟苯胺，具体工艺过程如下［3］。

邻氟乙酰苯胺合成:将5.7 g邻氟苯胺置入100 mL三口烧瓶中，加入6.55 g乙酸酐，加热回流，反应结束后将反应液倒入冰水中冷却结晶、抽滤、烘干得到邻氟乙酰苯胺。

3－氟－4－乙酰氨基苯磺酰氯制备:将10.7 g邻氟乙酰苯胺置于100 mL带有NaOH尾气吸收装置的三口烧瓶中，冰浴冷却至0℃，边搅拌边滴加氯磺酸。滴加完毕，升温至70℃下搅拌反应，待反应结束后停止加热，静置冷却，倒入冰水中搅拌后抽滤，用少量冰水洗涤得到3－氟－4－乙酰氨基苯磺酸。

3－氟－4－乙酰氨基苯磺酰胺制备:将上步制备的3－氟－4－乙酰氨基苯磺酸移入50 mL烧杯中，在通风橱内，搅拌下缓慢加入25 mL浓氨水，黏稠物溶解，加完后继续搅拌10 min，在70℃水浴中加热搅拌45 min去除多余的氨。然后向烧杯中加入少许5%盐酸溶液，产品从悬浮液中沉淀，经抽滤、冷水洗涤、风干得到3－氟－4－乙酰氨基苯磺酰胺。

3－氟－4－氨基苯磺酰胺制备:将3－氟－4－乙酰氨基苯磺酰胺粗品放入100 mL三口烧瓶中，加入30 mL、20%盐酸，装上回流冷凝管，加热回流约45 min，真空蒸发至初始体积的1/3，冷却，在搅拌下加入NaOH溶剂至pH为7～8，再滴加盐酸调节pH约为4时，固体析出，抽滤、水洗、干燥得到3－氟－4－氨基苯磺酰胺。

3－氟－4－氨基－5－氯苯磺酰胺制备:将2.3 g 3－氟－4－氨基苯磺酰胺溶解在20 mL、20%盐酸中，加热至50℃，加入30%双氧水1 mL。在50℃下搅拌5 min，然后缓慢加热至80℃，并保持在此温度下反应1 h，冷却沉淀析出，冷水洗涤、风干得到3－氟－4－氨基－5－氯苯磺酰胺。

2－氯－6－氟苯胺制备:将3－氟－4－氨基－5－氯苯磺酰胺加到70%的硫酸溶液中，加热使反应混合物温和沸腾2～3 h，然后将深色混合物倒入100 mL三口烧瓶中，进行水蒸气蒸馏，从馏出液析出固体，干燥得到产品2－氯－6－氟苯胺。

2.4 4－氯－2－氟苯肼

4－氯－2－氟苯肼是合成三唑啉酮类除草剂唑酮草酯的关键中间体［4］。含氟三唑啉酮类除草剂具有超高效、低毒、广谱、安全等特点，尤其是对磺酰脲类除草剂产生抗性的杂草具有很好的活性，成为近年来化学农药研究的热点产品之一。

4－氯－2－氟苯肼文献报道合成工艺较多，目前适宜工业化的工艺是以邻氟苯胺为原料，经过酰化、氯化、水解等步骤完成，具体工艺过程如下。

邻氟乙酰苯胺制备:室温下向250 mL三口烧瓶中加入40 g邻氟苯胺和80 mL水，搅拌下滴加45 g乙酸酐，滴加完成后，继续搅拌2 h，滤出沉淀、干燥得到46.1 g邻氟乙酰胺。

4－氯－2－氟乙酰苯胺制备:将36 g邻氟乙酰苯胺溶于50 mL有机溶剂中，搅拌下缓慢滴加34.8 g磺酰氯，滴加完成，于18～20℃继续反应16 h。滤出沉淀、水洗、干燥得到38.6 g 4－氯－2－氟乙酰苯胺。

4－氯－2－氟苯胺制备:将20 g 4－氯－2－氟乙酰苯胺溶于51.6 mL乙醇中，搅拌下，滴加22.29 g 40%的氢氧化钠溶液，加热回流反应3 h，然后冷却至室温。乙醚萃取，合并萃取液，减压脱溶浓缩得到黄褐色油状物4－氯－2－氟苯胺14 g。

4－氯－2－氟苯肼制备:在氮气保护下，将14.56 g 4－氯－2－氟苯胺溶解于96 mL浓盐酸中，降温至－9℃，滴加43.66 g 17.5%亚硝酸钠溶液，滴加完毕在－9～0℃下反应1 h，加入少量氨基磺酸得到棕黄色重氮液，重氮液加热分解，得到白色微黄沉淀为4－氯－2－氟苯肼盐酸盐，滤出沉淀，缓慢加至480 mL冰水中，搅拌形成悬浊液，用50%氢氧化钠溶液调节pH至12～13。用二氯乙烷萃取，合并有机相，在40 kPa下减压脱溶，得到固体结晶2－氯－4－氟苯肼13.97 g。

2.5 4－溴－2－氟联苯

4－溴－2－氟联苯主要用于合成非甾体抗炎新型药物氟比洛芬的中间体［5］，同时也是合成高性能含氟聚合物的原料。氟比洛芬不仅疗效好，而且口服有效、耐受性好、基本上无明显毒副作用，目前国内正处快速发展阶段。

4－溴－2－氟联苯文献报道以邻氟苯胺为原料，经过溴化、重氮化、催化联苯等单元合成，具体合成过程如下。

氟溴苯胺的制备:在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500 mL三口烧瓶中，加入邻氟苯胺和N，N'－二甲基甲酰胺，冰盐浴温度控制在0～5℃内，用滴液漏斗滴加新配制的含有N－溴代琥珀酰亚胺的N，N'－二甲基甲酰胺溶液，滴加1 h后反应，反应结束后，减压回收N，N'－二甲基甲酰胺，产物中加入一定量的水，用分液漏斗分出油层得到氟溴苯胺。

氟溴苯胺氟硼酸重氮盐的制备:在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500 mL三口烧瓶中加入氟溴苯胺，升温至60℃，滴加浓盐酸，立即产生褚红色氟溴苯胺盐酸盐，滴加完浓盐酸后，在不断搅拌下用冰盐浴将体系温度降至0℃左右，保持0～5℃下滴加亚硝酸钠，用淀粉－碘化钾检测终点，再将预先冷却的45%氟硼酸滴入重氮液中，立即生成棕黄色的氟硼酸重氮盐沉淀，反应完毕后继续搅拌一定时间，过滤，用少量二氯甲烷洗涤重氮盐，干燥得到淡黄色产品。

4－溴－2－氟联苯的制备:在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500 mL三口烧瓶中，加入28.9 g氟溴苯胺氟硼酸重氮盐、195 g苯、40 mL溶剂和5 g氯化亚铜，搅拌升温至回流反应8 h，反应完毕，用计量的水洗涤反应液，分出水层，油相先常压回收苯，再减压回收溶剂和一定真空度下的产品，产品为淡黄色的油状物。

2.6 4－溴－6－氯吲唑

基于吲唑环的特殊结构，目前吲唑类化合物在药物领域研究异常活跃，如抗肿瘤药物氯尼明达、新型消炎药苄达明等［6］。4－溴－6－氯吲唑因为含有溴和氯原子，易与别的化合物反应制备新型化合物，成为备受关注的精细化工中间体。

4－溴－6－氯吲唑是以邻氟苯胺为原料经过氯化、溴化、重氮化、氧化、成环等步骤合成，也有采用4－氯－2－氟苯胺为起始原料合成。邻氟苯胺合成4－氯－2－氟苯胺工艺比较成熟，以下介绍以4－氯－2－氟苯胺为原料的合成过程。

2－氟－4－氯－6－溴苯胺的合成:在1 L反应器中依次加入200 mL DMF和100 g 4－氯－2－氟苯胺，将温度控制在10～20℃，滴加147 g N－溴代琥珀酰亚胺溶于400 mL DMF的混合液，滴加完毕后，升温至室温条件下反应4 h，将反应液进行过滤得到2－氟－4－氯－6－溴苯胺。

2－氟－4－氯－6－溴苯甲醛的合成:在1 L反应器中加入500 mL浓盐酸和50 g 2－氟－4－氯－6－溴苯胺，室温条件下搅拌0.5 h，将反应液降温至0℃左右，滴加亚硝酸钠溶于100 mL的水溶液，滴加完毕后再反应20 min，再加入40 g醋酸钠，得到重氮盐，反应液温度控制在0℃左右为下一步反应作准备。在一个2 L反应器中，依次加入250 mL 10%甲醛肟水溶液、5.5 g五水硫酸铜、1 g亚硫酸钠和136 g醋酸钠，将温度控制在10～15℃，滴加刚才制备好的重氮盐，滴加完反应0.5 h后，再加入200 mL浓盐酸，升温回流2 h后，冷却至室温，用500 mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到黑色固液混合物。将混合物溶于乙醇后，用100 mL 40%焦亚硫酸钠洗涤后过滤得到白色固体2－氟－4－氯－6－溴苯甲醛。

4－溴－6－氯吲唑的合成:在250 mL烧瓶中依次加入100 mL 1，4－二氧六环、50 mL 80%水合肼和20 g 2－氟－4－氯－6－溴苯甲醛，升温至80℃，反应5 h后，冷却至室温，过滤得到白色固体，固体采用乙醇和水重结晶得到4－溴－6－氯吲唑。

2.7 N－邻氟苯基酰胺

N－邻氟苯基酰胺类化合物作为含氟医药、染料的重要中间体及作为稀土金属的萃取剂，市场需求不断增加。

N－邻氟苯基酰胺以邻氟苯胺为原料，采用不同的酰氯可以制备系列化N－邻氟苯基酰胺类化合物，以草酰氯为例，具体工艺过程如下［7］:

向250 mL三口烧瓶中加入4 g邻氟苯胺，8 mL干燥的吡啶和25 mL干燥的苯，装上油水分离器和冷凝管，加热回流脱水，然后用冰水冷却至5℃。在搅拌下滴加2.54 g草酰氯和70 mL干燥的苯，控制反应温度低于10℃，滴加完毕后搅拌1 h，再加热回流2 h。冷却至室温，倒入160～200 mL水中分出苯层，用20 mL苯萃取水层，合并苯层与萃取液，依次用碳酸钠和盐酸水溶液洗涤，分出苯层，用无水碳酸镁干燥后蒸出溶剂苯，加入20～40 mL石油醚，搅拌后有晶体析出，过滤，得到晶体用乙醇和水重结晶得到白色固体。

采用同样的操作步骤可以制备丁二酰邻氟苯胺、己二酰邻氟苯胺、乙酰邻氟苯胺等。

2.8 对氟苯肼

对氟苯肼主要用于染料、医药和农药的合成，近年来国外市场需求数量增加，主要从中国寻求进口。

以对氟苯胺为起始原料，经过重氮化、还原、水解和中和步骤得到对氟苯肼。

重氮化:在250 mL三口烧瓶中加入25 mL水，在搅拌下加入12.5 mL浓盐酸，混合均匀后加入5.6 g对氟苯胺，冷却至5℃以下，保持0～5℃，搅拌下滴加亚硝酸钠溶液，滴加完毕，继续搅拌15 min，得到重氮盐溶液。

还原:将15.6 g的亚硫酸氢钠放入250 mL三口烧瓶中制成饱和溶液，搅拌升温至35～40℃，放入重氮盐溶液，反应过程控制pH为6.5～7.0，还原反应达到终点，升温至80℃，在80～90℃下保温1 h左右。

水解:将还原液升温至90℃，于90～95℃加入盐酸水解，30～40 min加完，然后在95℃左右保温1 h，水解后溶液的pH为0.5～1，得到对氟苯肼盐酸盐。

中和:将水解后的溶液冷却至室温，过滤，滤饼加入25%氢氧化钠中和至pH为9.0～10.0，静置8 h以上，溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，常压蒸馏除去溶剂，再进行减压蒸馏收集产品。

2.9 N－异丙基对氟苯胺

N－异丙基对氟苯胺是新型农药和医药的中间体，可合成新型芳氧乙酰胺类除草剂氟噻草胺。氟噻草胺专利到期不久，是目前农药销售额前50名产品，市场需求前景较好。

N－异丙基对氟苯胺合成工艺文献报道较多，其中最具工业化前景的是对氟苯胺与丙酮、氢气进行烷基化反应。目前，国内研究开发采用对氟硝基苯为原料，将对氟硝基苯加氢制备对氟苯胺和对氟苯胺加氢制备N－异丙基对氟苯胺在一个反应釜中完成，具有良好的工业化价值［8］。

对氟硝基苯一步法合成N－异丙基对氟苯胺关键在于催化剂的筛选和反应条件的优化，选用改性Pt/C作催化剂，优选后的反应条件为:反应时间6.5 h;反应温度 120 ℃;反应压力 1.5 MPa，催化剂用量为对氟硝基苯的2.5%(wt);溶剂选择酮类溶剂。

反应分离采用精馏的方法，蒸馏时先蒸出溶剂，主要是丙酮，回收再利用，再蒸馏得到产品。

3 结束语

硝基氟苯作为重要的精细化工原料，随着下游产品不断开发，市场需求快速启动，展现出良好的发展前景，未来硝基氟苯的发展关键是以规模化硝基氟苯为基础，开发出系列化高附加值、高技术含量的下游产品;强化下游衍生出的中间体工艺的优化和提升，重点是清洁工艺的开发，最终形成上游硝基氟苯规模化、中间体工艺清洁化、下游精细化学品系列化高端化的产业链条，促进我国硝基氟苯产业健康快速的发展。

［1］徐德忠.对氟苯胺的合成［J］.化工生产与技术，2007，14(1):4－6.

［2］王丽华，杨宇，谷晓丽.对氟苯酚的合成研究［J］.辽宁化工，2002，31(5):196－197.

［3］邬瑞斌，陆涛.罗美昔布的合成研究［J］.药学进展，2007，37(4):573－575.

［4］George T .Herbicidal aryl triazolinones:US，5041155［P］.1981－08－20.

［5］Chisso Corp.Substituted biphenyl dioxanes:JP，8264689［P］.1996－10－11.

［6］丁自荣，张永钦，喻宗沅.吲唑衍生物的合成及其生物活性研究［J］.合成化学，1997，5(2):175－178.

［7］王顺明，祁秀秀.N－邻氟苯基酰胺系列的合成［J］.化工时刊，2005，19(7):36－37.

［8］嵇鸣.制备N－异丙基对氟苯胺新工艺［J］.淮阴师范学院学报:自然科学版，2009，8(3):235－238.