分化型甲状腺癌预后影响因素的Meta分析

2014-10-27管红霞华清泉江洋张志敏

中国医药导报 2014年26期

管红霞　华清泉　江洋　张志敏

[摘要] 目的评价影响分化型甲状腺癌预后的诸多因素。方法检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Medline、OVID、Cochrone library、SciVerse ScienceDirect等数据库中关于分化型甲状腺癌患者预后的文献。依据纳入和排除标准，纳入符合要求的文献，并提取相应观测指标（性别、年龄、肿瘤大小、病理分型、远处转移、淋巴结转移、复发）的10年生存率，利用Revman 5.2软件对纳入文献的相关指标进行Meta分析。结果 12篇文献，4140例患者纳入研究，对各指标的10年生存率进行Meta分析。结果显示：不同性别、年龄、肿瘤大小、远处转移、复发患者的10年生存率差异均有统计学意义（P < 0.05），其中，女性预后优于男性（OR=1.94），年龄<45岁者预后优于年龄≥45岁者（OR=7.18），肿瘤≤4 cm者预后优于肿瘤>4 cm者（OR=3.69），无远处转移者预后优于有远处转移者（OR=0.13），无复发的患者预后优于有复发者（OR=0.32）。不同病理分型和淋巴结转移患者预后差异无统计学意义（P > 0.05）。结论性别、年龄、肿瘤大小、远处转移、复发与分化型甲状腺癌预后相关，病理分型、淋巴结转移对预后的影响尚有待进一步的证明。

[关键词] 分化型甲状腺癌；分化型甲状腺癌；系统评价；Meta分析

[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（b）-0026-06

分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺癌中最常见的恶性肿瘤，主要分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），其组织分化较好，恶性程度低，生长缓慢，预后一般较好，但仍然有一定的复发和死亡率[1]。据国际相关资料统计显示，各国的甲状腺癌的发病率呈上升趋势[2]，已成为世界发病率增长最快的恶性肿瘤之一，在北美及亚太地区已经成为排名前10名的常见的恶性肿瘤。关于影响DTC预后的因素，至今仍有很大争议。为了能够更好地了解各因素对DTC预后的影响，现对国内外相关文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①临床病理学诊断为DTC的患者；②提供较详细的病例资料，进行随访并提供相关资料的10年生存率。排除标准：①试验设计存在明显缺陷的文献、重复发表的论文、综述、会议论文；②失访率过高，超过20%。

1.2 文献检索

以“分化型甲状腺癌”、“预后”、“影响因素”为中文主题词或关键词，以“differentiated thyroid carcinoma OR Differentiated Thyroid Cancers”、“prognosis”、“ influence factor”为英文主题词或关键词用计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Medline、OVID、Cochrone library、SciVerse ScienceDirect数据库。检索从建库到2013年9月的全部文献。

1.3 资料提取

通过阅读题目、摘要、全文，对资料进行提取。提取内容包括：患者性别、年龄分段、肿瘤大小、病理分型、是否有淋巴结转移、是否远处转移、复发等。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.2对纳入的指标进行分析，先对纳入资料进行异质性检验，根据检验结果决定采用固定效应法或者随机效应法进行Meta分析，并计算每个指标的OR值和95%CI。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入资料概述

根据上述纳入和排除标准，最终纳入12篇文献[3-15]，其中中文文献9篇，英文文献3篇。共纳入患者4140例，其中男1202例，女2938例，男女比约为2∶5。所有纳入的文献均为回顾性研究，其一般情况见表1。

2.2 不同因素对分化型甲状腺癌患者10年生存率的影响

2.2.1 性别共纳入资料12篇[3-14]，其中，女2938例，10年生存人数2710例，总生存率为92.2%；男1202例，10年生存人数1038例，总生存率为86.4%。Meta分析结果可得，I2=34%，χ2=16.72，df=11，P=0.12，采用固定效应模型；计算OR=1.94，95%CI=[1.56，2.41]（P < 0.05），菱形位于无效线的右侧，差异具有统计学意义，表明性别对分化型甲状腺癌的预后有影响，且女性患者的预后比男性要好。见图1。

2.2.2 年龄共纳入资料4篇[9，11-13]，其中，纳入年龄<45岁的918例，10年生存人数为857例，总生存率为93.4%；纳入年龄≥45岁的525例，10年生存人数为324例，总生存率为61.7%。Meta分析结果可得，I2=0%，χ2=1.20，df=3，P=0.75，采用固定效应模式；计算OR=7.18，95%CI=[5.18，9.96]（P < 0.05），菱形位于无效线的右侧，差异具有统计学意义，说明年龄对预后有影响，且年龄<45岁者较年龄≥45岁者预后好。见图2。

2.2.3 病理类型共纳入资料10篇[3，5-10，12-14]，PTC患者2894例，10年生存人数2655例，总生存率为91.7%；纳入FTC患者685例，10年生存人数为623例，总生存率为90.9%。Meta分析结果可得，I2=39%，χ2=14.67，df=9，P=0.10，采用固定效应模式；计算OR=1.13，95%CI=[0.84，1.53]（P=0.42），菱形跨过无效线，差异无统计学意义，尚不能认为病理分型对分化型甲状腺癌的预后有影响。见图3。endprint

2.2.4 肿瘤大小共纳入资料8篇[3，5，6-8-9，12-14]，其中，肿瘤直径≤4 cm的总纳入1653例，10年生存人数为1530例，总生存率为92.6%；直径>4 cm的总纳入266例，10年生存人数为211例，总生存率为79.3%。Meta分析结果可得，I2=0%，χ2=6.15，df=7，P=0.52，采用固定效应模式；计算OR=3.69，95%CI=[2.58，5.28]（P < 0.05），菱形位于无效线右侧，差异有统计学意义，可以认为肿瘤大小影响分化型甲状腺的预后，且肿瘤直径≤4 cm的患者较>4 cm着预后好。见图4。

2.2.5 淋巴结转移共纳入资料9篇[3，5-6，8-9，11-14]，其中，淋巴结转移患者1227例，10年生存人数为1038例，总生存率为84.6%；无淋巴结转移患者976例，10年生存人数为870例，总生存率为89.1%。Meta分析结果可得，I2=60%，χ2=19.94，df=8，P=0.01，采用随机效应模式；计算OR=0.56，95%CI=[0.30，1.04]（P=0.07），菱形跨过无效线，差异无统计学意义，尚不能认为淋巴结转移对分化型甲状腺癌的预后有影响。见图5。

2.2.6 远处转移共纳入资料9篇[3-6，8-9，12-14]，其中，纳入存在远处转移的患者共121例，10年生存人数为75例，总生存率为62.0%；纳入的无远处转移的患者共1872例，10年生存人数为1725例，总生存率为92.1%。Meta分析结果可得，I2=31%，χ2=11.67，df=8，P=0.17，采用固定效应模式；计算OR=0.13，95%CI=[0.09，0.20]（P < 0.05），菱形位于无效线的左边，差异有统计学意义，说明远处转移是影响分化型甲状腺癌预后的一个因素，且无远处转移的患者预后较好。见图6。

2.2.7 复发共纳入文献8篇[3-6，8-9，12-13]，其中，纳入有复发的患者229例，10年生存人数为188例，总生存率为81.9%；纳入的无复发的患者1544例，10年生存人数为1436例，总生存率为93.0%。Meta分析结果可得，I2=0%，χ2=0.57，df=6，P=1.00，采用固定效应模式；计算OR=0.32，95%CI=[0.23，0.51]（P < 0.05），菱形位于无效线的左侧，差异有统计学意义，说明复发是影响分化型甲状腺癌预后的一个因素，且无复发患者的预后较好。见图7。

3 讨论

DTC是甲状腺肿瘤中最常见的一种，占全部甲状腺肿瘤的90%左右，其发病率逐年上升。有研究显示，DTC发病率在法国男女人群中平均每年上升6.29%～8.19%[15-17]，其在国内的数据也不容乐观[18]。因DTC恶性程度较低、生长缓慢、临床缺乏特异性，术前诊断较为困难。虽然细针针吸细胞学（FNA）活检可以为DTC提供术前病灶病理组织学诊断，且其敏感度和特异度都较高，达90%左右，但FNA的操作对病理医生有较高的技术要求，需要有丰富的经验，因此在推广普及方面存在一定困难。在我国，超声诊断仍是其主要的临床诊断工具。有学者提出将这两种检查方法联合运用，这可能是DTC诊断的一个重要的发展方向[19]。对于那些术前没有确诊的患者，可在术中行常规快速冷冻病理切片检查，以明确诊断。就DTC的治疗而言，临床主要以手术治疗为主，这也是目前比较公认的一种有效的治疗手段。但关于手术切除的范围、颈淋巴结清扫适应证和范围等都还存在很大的争议[20]。国外有不少学者认为对于DTC应采取全切或次全切术并在术后辅助放疗和TSH抑制疗法以提高治疗效果[21-22]。李铎伟等[23]搜集国内外相关文献，将DTC的手术方式分为甲状腺全切除术（TT）和甲状腺部分切除术（PT）两种，分别对副损伤、复发率、生存率三项指标数据进行Meta分析后认为，在对DTC患者进行手术前应根据其危险等级制订个体化的治疗方案，不能盲目地对所有DTC患者行甲状腺全切术；对于低危组患者，手术切除范围应相对保守；而对于高危组患者可以扩大切除范围，以期最大可能地提高患者的生活质量。牟达等[24]对治疗DTC肺转移的疗效进行系统评价，结果显示接受治疗和未接受治疗的分化型甲状腺癌患者5年生存率（74.9%比27.1%）和10年生存率（60.8%比12.2%）差异均有统计学意义（P < 0.05），认为治疗能够明显提高DTC肺转移的生存率。

本文对可能影响DTC预后的7个因素（年龄、性别、病理分型、肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移、复发）分别进行Meta分析，结果显示，年龄、性别、肿瘤大小、远处转移、复发都是影响预后的因素，且女性患者、年龄<45岁、肿瘤直径≤4 cm、无远处转移、无复发者一般预后相对较好。现有的证据尚不能证实病理分型、淋巴结转移是否对其预后存在影响，还需进一步进行分析。这可能与纳入的样本量过少、文献质量过低等因素有关。

3.1 性别与预后

DTC多见于青年女性，目前的研究一致认为性别是影响DTC预后的一个因素。本次Meta分析也证实了上述结论（P < 0.05），且认为女性的预后比男性要好（OR=1.94）。但关于性别是否是影响DTC预后的独立因素，目前尚无统一的认识。孙毅等[25]对146例DTC患者进行研究的结果显示，性别是影响DTC预后的因素，但并非影响预后的独立因素，这与任光辉等[26]的研究结论相反。为进一步明确其结论，还需要做进一步的大样本、多中心的研究。

3.2年龄与预后

目前一致认为，患者确诊时的年龄是影响DTC预后的最重要因素之一。年龄分界点多采用国际抗癌协会公认的45岁，45岁以下的患者的预后比45岁及以上者要好，这与本研究结果相同。Shaha等[27]分别研究45岁及以上和45岁以下组DTC患者的10年生存率时发现，两组生存率分别为96%、76%，45岁以下组的生存率明显高于45岁以上组。曹俐等[28]的研究也得出类似结论。关于年龄是否是独立因素，尚未达成统一的认识[6，12]，亦需要进一步论证。endprint

3.3 病理分型与预后

就甲状腺癌而言，DTC的预后要好于未分化的，这已经得到公认。但就DTC而言，尽管PTC和FTC在生物学行为方面有一定差别，但国内外诸多文献[28-31]均表明两者的预后和生存率均无明显差别。本文对纳入文献进行Meta分析也进一步证实了上述结论的正确性。目前，有许多学者提出对其进行亚型分析，以期进一步分析不同亚分型与DTC预后的关系，结论尚不统一，还有待进一步证实。

3.4 肿瘤大小与预后

国外的预后评分系统如AMES、AGES等均显示肿瘤大小与预后有关。孙毅等[25]通过肿瘤大小进行单因素和多因素分析的对比，认为肿瘤是影响分化型甲状腺癌预后的一个因素，但并非独立因素，这一结论与任光辉等[26]的研究相同。

3.5 淋巴结转移与预后

DTC患者淋巴结转移的发生率为46%～84%[32]。关于其是否是影响DTC预后的因素，还存有争议。任光辉等[26]分析160例DTC患者的淋巴结转移情况，结果表明淋巴结转移是影响其预后的因素；而本文分析结果显示不同淋巴结转移患者预后差异无统计学意义（P=0.14>0.05），尚不能认为淋巴结转移是影响DTC预后的因素。

3.6 远处转移与预后

远处转移对DTC的预后具有明显的影响。Jatin等[33]的资料显示，有远处转移患者的死亡率为33%，明显高于无远处转移者（4%）。Shaha等[27]对DTC患者有无远处转移的10年生存率进行研究，结果显示无远处转移组的生存率为90%，明显高于有远处转移组（46%）。本文的分析也证实了上述的结论。

3.7 复发与预后

复发和预后之间存在一定的关联性，一般认为复发间隔短、频率高者预后较差。陈福进等[13]对146例DTC患者进行分析，结果显示复发是影响预后的因素，但亦并非独立因素，这与陈勇军等[12]的研究结果相同。

综上所述，通过Meta分析，对常见的影响DTC预后的因素有了一定认识，为临床DTC的治疗提供了一定的参考价值。由于DTC自身的特点，其纳入的文献均为回顾性队列研究，缺乏前瞻性、多中心的循证医学的证据。为了提高系统分析的质量，还需要尽可能地多搜集一些高质量的文献，以期做出更准确的评价。

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（收稿日期：2014-04-17 本文编辑：程铭）endprint