青藤碱治疗类风湿关节炎的研究进展

王金凤

山东中医药高等专科学校，山东烟台264199

青藤碱治疗类风湿关节炎的研究进展

王金凤

山东中医药高等专科学校，山东烟台264199

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的自身免疫性疾病，西药无特异治疗。青风藤治疗RA历史悠久，青藤碱是从青风藤中提取的中药单体，临床治疗RA效果较好。本文就近年青藤碱治疗RA的作用机制和临床研究加以综述，为青藤碱的进一步研究和临床应用提供科学依据。

青藤碱；作用机制；临床研究；类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的以慢性、对称性、多关节滑膜炎和关节结构破坏为主要特征的自身免疫性疾病。RA的病理变化主要是关节滑膜慢性炎症，滑膜细胞增生，滑膜血管新生形成血管翳，软骨和骨组织破坏，最终造成关节畸形和功能丧失。青藤碱（sinomenine）是从传统中药青风藤中提取的生物碱单体，具有免疫抑制、抗炎镇痛等多种药理作用，已有正清风痛宁缓释片、盐酸青藤碱注射液等制剂应用于临床治疗RA，取得较好疗效。现对近年青藤碱治疗RA的作用机制和临床研究予以综述，为青藤碱的进一步研究和临床应用提供科学依据。

1 作用机制研究

1.1 免疫抑制

RA是一种慢性全身性自身免疫病，其发病原因包括自身抗原的异常提呈、自身反应性T细胞和B细胞的活化，因此抗原提呈细胞（APC）、T、B细胞在RA发病过程中起重要作用。陈光星等［1-2］研究推测胶原诱导型关节炎（CIA）大鼠模型不仅是细胞免疫动物模型，体液免疫同样参与RA的病理过程，实验结果显示青藤碱有抑制关节免疫炎症和关节破坏作用，其机制可能与减少白细胞介素6（IL-6）的产生、抑制B细胞的活化有关；另一研究显示青藤碱可抑制T细胞的活化和增殖，将T细胞阻断于G0/G1期，其机制与下调T细胞转铁蛋白受体表达、减少细胞对铁离子的摄入有关。环瓜氨酸肽是RA早期的致病靶抗原，可刺激T细胞增殖，蔡辉等［3］研究发现青藤碱可抑制RA患者环瓜氨酸肽抗原特异性T细胞体外活化和增殖，这可能是青藤碱治疗RA的免疫机制之一。李凝等［4］在深入探讨青藤碱治疗RA的免疫机制时显示，青藤碱可通过降低RA患者体内具有致病作用的Th17细胞比例，升高具有免疫抑制作用Tregs细胞比例，产生治疗RA的作用。树突状细胞（DC）是目前已知的抗原提呈能力最强的APC，在淋巴细胞活化和免疫调节方面发挥重要作用。赵毅等［5］研究认为青藤碱可抑制体外培养的RA患者的DC转录因子-κB活性及IL-12的分泌，阻断其分化成熟，从而阻断DC对T细胞的活化。杨承英等［6］发现青藤碱可刺激单核细胞分化为不成熟DC，但能抑制其进一步成熟。余克强等［7-8］研究认为一方面青藤碱可抑制RA患者外周血DC中Toll样受体TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表达，阻断Toll样受体信号转导途径介导的DC成熟和细胞因子的分泌，达到治疗RA的作用；另一方面青藤碱可显著抑制DC上趋化因子受体CCR5和CCR7的表达，减少趋化因子CXCL9、CXCL10的产生，通过抑制趋化因子对DC的趋化作用并减少DC与T细胞的接触从而发挥抗RA作用。

1.2 抗炎镇痛

RA的病理基础是关节滑膜炎症，炎症的反复发作是关节肿胀疼痛的主要原因。黄小鲁等［9］以CIA大鼠为实验对象，研究发现青藤碱的抗炎作用可能是通过抑制滑膜细胞内NF-κB p65核转位和NF-κB的DNA结合活性实现的。孙健等［10］认为佐剂关节炎大鼠（AA）下丘脑-垂体-肾上腺轴存在缺陷，青藤碱可通过促进皮质酮的分泌，上调外周血单个核细胞糖皮质激素受体的表达而发挥抗炎作用。陈方军等［11］研究结果说明青藤碱治疗RA的作用可能与其抑制AA大鼠滑膜细胞产生炎症介质肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β，下调滑膜细胞TNF-α、IL-1β mRNA的表达有关。孙钰等［12］观察青藤碱对CIA大鼠关节炎症影响时，发现其可抑制滑膜细胞CYR-61的表达，进而抑制滑膜炎症细胞黏附浸润，缓解关节炎症。肥大细胞是介导超敏反应的主要效应细胞，在慢性炎症性疾病中发挥重要作用。王文君等［13］研究发现低浓度青藤碱可抑制体外培养的RBL-2H3肥大细胞的增殖和脱颗粒，促进其凋亡，通过下调肥大细胞的功能发挥抗炎抗风湿作用。姚茹冰等［14］发现青藤碱可抑制环瓜氨酸肽刺激的RA患者T细胞分泌致炎因子γ干扰素（IFN-γ）的产生，促进抑炎因子IL-4的分泌。邵继征等［15］以精氨酸和瓜氨酸作为检测一氧化氮的药效学指标，研究发现青藤碱对类风湿关节炎家兔关节液中的精氨酸和瓜氨酸有抑制作用，提示其对炎性介质一氧化氮存在抑制作用，这可能是青藤碱抗RA的机制之一。牟慧等［16］研究发现青藤碱可降低AA大鼠的疼痛阈值，下调滑膜组织TNF-α的表达，在缓解RA关节疼痛和症状中作用确切。

1.3 抑制滑膜细胞增生

RA特征性改变是滑膜细胞类肿瘤样增生，所以抑制滑膜细胞增殖诱导其凋亡是治疗RA的重要策略之一。方勇飞等［17］体外培养RA患者滑膜细胞时发现，青藤碱可通过下调bal-2蛋白的表达，阻滞其由G1期向S期移行，从而诱导滑膜细胞凋亡。成纤维样滑膜细胞是人类关节滑膜细胞中的一种主要细胞，张娟等［18］研究显示青藤碱可抑制RA患者成纤维样滑膜细胞的增殖并下调基质金属蛋白酶3的表达。孙玥等［19］研究说明青藤碱和甲氨蝶呤单用或联用均可抑制RA患者成纤维样滑膜细胞的增殖，但以联用效果最佳。

1.4 抗滑膜血管新生

血管新生是RA早期滑膜病理变化特征之一，是产生和维持血管翳的重要因素，在关节侵蚀和破坏过程发挥作用，抗血管新生现已成为防治RA的新思路。国内对青藤碱抗血管新生作用研究较少，Kok等［20］研究显示青藤碱可抑制βFGF诱导的HUVEC的增殖、趋化性迁移和管腔形成，同时抑制体内基质胶栓子中的血管新生和大鼠主动脉环实验的微血管生长，通过体外实验提示青藤碱有抗滑膜血管新生作用。

1.5 抑制骨破坏

骨质破坏是RA的重要表现，骨保护素（OPG）是破骨细胞生成抑制因子，其作用是促进破骨细胞凋亡，抑制骨吸收，核周因子κB受体活化因子受体的配体（RANKL）是前体破骨细胞活化、成熟启动因子，主要促进破骨细胞的分化、活化，促进破骨细胞存活。OPG/RANKL比值常作为衡量破骨细胞介导的骨吸收程度的指标。丁从珠等［21-22］研究显示青藤碱可提高CIA大鼠外周血OPG水平，OPG/ RANKL比值明显升高，提示其有骨保护作用，进一步研究显示青藤碱与甲氨蝶呤联合应用，效果优于单用青藤碱。

2 临床研究

2.1 片剂

黄国栋等［23］给予100例RA患者正清风痛宁片口服，每日3次，连续服用3个月后结果显示，青藤碱可显著改善患者的临床症状、体征和血沉、类风湿因子、IgA、IgM、C反应蛋白等实验室指标，具有体液和细胞免疫的双重调节作用及较好的抗炎作用，临床总有效率为93%，优于对照组（雷公藤多苷片）的67.71%。李亚萍［24］以正清风痛宁缓释片治疗RA患者80例，3个月后总有效率为93.75%，优于雷公藤多苷组（73.33%），缓释剂型延长了作用时间，减少服药次数，是治疗RA的理想药物。程玉莲［25］以正清风痛宁片治疗80例RA患者，总有效率为82.6%，高于甲氨蝶呤组（70.8%）。

甲氨蝶呤作为治疗RA的首选药物，疗效好、价格低、副作用少，是任何治疗RA方案中最重要的组成部分。夏玉坤等［26］以正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗RA患者52例，治疗4、8、12周时，整体改善率分别为69%、81%、96%，高于单用甲氨蝶呤的44%、63%、97%，提示此种联合方案起效快，不良反应少，尤其适用于风湿痹阻证的活动期RA患者。陆燕等［27］以相同的方法治疗40例RA患者12周后，治疗组总有效率为72.5%，优于对照组的64.1%，且安全性较好。李霞［28］采用正清风痛宁缓释片联合双氯芬酸钠缓释胶囊治疗40例患者，总有效率为88.6%，高于对照组（70.0%）（双氯芬酸钠缓释胶囊联合雷公藤多苷）。

2.2 注射剂

正清风痛宁注射液是盐酸青藤碱制成的灭菌水溶液，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛之效。离子导入疗法是利用直流电场将药物导入体内，达到治疗目的。钟丽等［29］在传统疗法的基础上辅以正清风痛宁注射液离子导入治疗患者36例，总有效率为94%，高于传统疗法对照组的72%，且显著改善患者关节疼痛程度。电致孔法是采用瞬时高电压脉冲的透皮给药新技术，药物分子可深入5 cm深处。李勇等［30］采用此法治疗RA患者60例，每天1次，连续治疗10次，局部症状缓解明显，不良反应小。赵联伟等［31］双膝眼部位行膝关节腔内注射正清风痛宁注射液治疗RA患者78例，总有效率为95%，提示此法起效快，局部浓度高，长期使用，在减轻关节肿胀疼痛、改善关节活动方面疗效显著。

3 结语

类风湿关节炎是国际公认的重大难治性疾病，医学上治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素和细胞毒免疫抑制药等，但因需长期服用，副作用较大。青藤碱安全性高，不良反应少，具有免疫抑制、抗炎镇痛、抑制滑膜细胞增生、抗滑膜血管新生、抑制骨破坏等药理作用，作用于RA的各个病理环节，改善临床症状，控制病情发展，临床疗效满意。近年研制出新的药物制剂［32］，透皮给药如凝胶剂、贴片、微乳、巴布剂，缓控释制剂如缓控释片、缓释微丸、缓释微球、多囊脂质体。随着对青藤碱作用机制及新剂型不断深入研究，青藤碱的临床应用前景一定会更加广阔。

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Research progress of sinomenine to treat rheumatoid arthritis

WANG Jinfeng
Shandong College of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Yantai264199,China

Rheumatoid arthritis(RA)is an autoimmune disease of unknown etiology.Western medicine has no specific therapy.Sinomenii Caulis has a long history in treatment of RA.Sinomenine is a Chinese medicine monomer extracted from Caulis Sinomenii,which is used to treat RA,and has better curative effect.This article reviews mechanism and clinical research of sinomenine to treat rheumatoid arthritis,in order to provide scientific basis for further study and clinical application of sinomenine.

Sinomenine;Mechanism;Clinical research;Rheumatoid arthritis

R593.22

A

1673-7210（2014）09（b）-0161-03

2014-05-06本文编辑：张瑜杰）

山东省中医药科技发展计划项目（编号2013-135）。

王金凤（1975-），女，山东沂水人，硕士；研究方向：中西医结合治疗风湿病。