脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用

施平 何珂 胡蕴 毛晓明

南京市第一医院南院内分泌科，江苏南京210029

脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用

施平 何珂 胡蕴 毛晓明▲

南京市第一医院南院内分泌科，江苏南京210029

2型糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，胰岛素抵抗是其发生的主要原因之一，伴随着胰岛细胞功能下降，最终发展为2型糖尿病。胰岛素抵抗发生往往与肥胖症相关，由于体脂的堆积，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用率降低，造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症。脂肪组织能分泌多种细胞因子，包括脂联素、抵抗素、瘦素、内脂素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等。这些脂肪因子参与各种机体的代谢过程，作为肥胖与胰岛素抵抗间的一种联系，在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用。

2型糖尿病；脂肪因子；胰岛素抵抗

肥胖与2型糖尿病是两种常见的内分泌与代谢疾病，研究显示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型糖尿病发病的独立危险因素［1］。近年来研究发现，脂肪组织不仅可以作为能量储存器官，还可以分泌激素以及多种生物活性物质［2］，肥胖导致的脂肪组织分泌脂肪因子失调，参与了多种肥胖相关性疾病的发生与发展，包括胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病以及动脉粥样硬化等［3］。目前已发现的脂肪细胞因子及蛋白质因子包括脂联素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、内脂素（Visfatin）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等，这些细胞因子与肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化及心血管疾病有关［4-6］，但对其与肥胖、糖尿病之间联系的确切关系仍需要进一步探讨［7］。本文通过总结几种重要的脂肪因子与胰岛素敏感性的相关性，进一步阐明脂肪因子在胰岛素抵抗中发挥的作用。

1 瘦素

Leptin是一种脂肪组织源激素，主要由皮下脂肪分泌，参与脂肪量恒定的自稳态调节，由脂肪细胞分泌入血液，通过与其受体结合发挥抑制食欲、增加能耗等效应［8］。Leptin作用较关键的部位是下丘脑，在进入血液后透过血脑屏障，作用于下丘脑弓状核，与其长型受体结合，影响神经肽Y（NPY）分泌，而NPY具有增加能量消耗、刺激食欲和提高胰岛素水平的作用，因此Leptin可以通过抑制NPY的合成，引起机体耗能增加及食欲下降，使体重减低。在肝脏，Leptin通过降低肝细胞类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）的表达达到抗脂质效应［9］。Leptin水平也受多种因素调节，普遍认为机体的体脂量是影响Leptin水平的主要因素。生理状态下，脂肪堆积引起Leptin分泌增加，Leptin增多引起胰岛β细胞达到超极化状态从而抑制胰岛素分泌，减少脂肪同化作用，降低脂肪的储存，形成了一个激素反馈调节通路，也就是“脂肪-胰岛素”轴。而肥胖者由于Leptin水平的上升，直接引起Leptin受体水平的反馈性下调或受体后信号转导受阻，导致Leptin抵抗［10］。Leptin抑制胰岛素分泌能力下降，使正常的“脂肪-胰岛素”轴反馈机制破坏，导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗。

Leptin抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色，其作用于中枢对限制脂肪组织在非脂肪组织聚集的特异性，能有效阻止肥胖症，而肥胖者普遍存在胰岛素抵抗，当体重减轻后，不仅组织对胰岛素的敏感性提高，而且能改善高胰岛素血症，因此有效控制Leptin抵抗，将有助于抑制2型糖尿病的发生［11］。

2 内脂素

Visfatin是新发现的由内脏脂肪细胞分泌的一种细胞因子，在内脏脂肪组织中高度表达，其水平与内脏脂肪含量程正相关，即内脏脂肪含量越多，Visfatin水平越高。Visfatin不仅具有类胰岛素活性，通过与胰岛素受体结合，诱导胰岛素受体、胰岛素受体底物（IRS）-l和IRS-2的酪氨酸残基磷酸化，激活丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信号转导通路，发挥类胰岛素样的降糖效应，同时还参与调节脂肪代谢、诱导脂肪分化关键因子PPAR-γ的基因表达、调节炎症和免疫、抑制细胞凋亡，与2型糖尿病、冠心病等代谢性疾病密切相关［12-14］。此外，Visfatin还可以调节脂肪细胞的形成，过度表达Visfatin，有利于前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，并且促使脂肪在该细胞中的沉积［15］。

Fukuhara等［16］发现在生理条件下Visfatin与胰岛素受体的亲和力类似于胰岛素，而血浆Visfatin的浓度却很低，只有胰岛素的3%～10%，同时它也不受空腹和进食影响，因此，Visfatin对生理条件下的血糖并无影响。给c57BL/6J大鼠快速静脉注射重组Visfatin，在30 min内引起血糖水平迅速下降，这种作用呈剂量依赖性，且不引起血浆胰岛素水平的变化；将重组Visfatin注入胰岛素抵抗的肥胖KKAy小鼠和有胰岛素分泌缺陷的小鼠中，测得血糖水平显著下降，这种效果与注射胰岛素类似，因此研究Visfatin作用相关的分子生物学和病理生理机制，对于治疗2型糖尿病有重要意义。

3 抵抗素

Resistin是一种可以对抗胰岛素，使血糖水平升高，促进脂肪细胞增生而导致肥胖发生的脂肪因子。Resistin基因主要在人的脂肪细胞、单核巨噬细胞、胎盘的滋养层细胞及脾脏的免疫活性细胞中表达，在外周血单核细胞和巨噬细胞中的表达较成熟脂肪组织更为丰富［17］，并在向巨噬细胞分化时表达增加。Wada［18］研究发现，向前体脂肪细胞转染Resistin基因后，脂肪细胞的分化加快，成熟脂肪细胞中脂滴数目和胆固醇含量增加，而过多的脂肪细胞分化是肥胖发生的病理生理基础之一，提示血清高Resistin与肥胖发生密切相关。

在2型糖尿病患者中，血清Resistin水平显著高于正常人，且血清Resistin水平与体重指数（BMI）呈正相关［19］，动物研究发现Resistin在肥胖鼠［20］的脂肪组织中过度表达，血清水平显著增高，注射重组Resistin可使正常鼠发生糖耐量低减和胰岛素抵抗；抗Resistin的免疫球蛋白G中和Resistin的作用可改善肥胖鼠的高血糖状况和增加胰岛素的敏感性，均提示Resistin与胰岛素抵抗密切相关。Luo等［21］研究发现，Resistin能诱导一种新的胰岛素信号分子——细胞因子信号转导抑制子（SOCS-3）表达增加并促进它与胰岛素受体竞争性结合，使酪氨酸残基磷酸化水平降低、腺苷酸活化蛋白激酶的激活减少及蛋白激酶B（Akt）激活减少等，影响其信号转导途径及代谢相关酶的转录，从而抑制了脂肪细胞中胰岛素信号的转导，使脂肪细胞内游离脂肪酸含量明显增加，并分泌入血从而导致胰岛素抵抗的发生，因此，有效控制血清Resistin水平将有助于治疗2型糖尿病。

4 腹内脂肪源性丝氨酸蛋白酶抑制物（Vaspin）

Vaspin是一种腹腔脂肪组织合成和分泌的丝氨酸蛋白酶抑制剂［22］。Vaspin不仅在脂肪组织中表达，也可在下丘脑、皮肤、胰腺及胃表达，其在下丘脑、胰腺中的表达可能通过反馈方式维持调节循环中的Vaspin水平［23］。人血清Vaspin浓度与性别和年龄相关，在正常糖耐量人群中，女性血清Vaspin浓度是男性的2.5倍，但脂肪组织Vaspin的mRNA表达并未发现显著性别差异，它还会随着年龄的上升而增加［24］。

Hida等［25］在脂肪组织的体外培养研究中发现，Vaspin具有改变胰岛素敏感性的作用。Kloting等［26］研究显示，皮下脂肪组Vaspin mRNA表达量与空腹血浆胰岛素水平呈正相关，与高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验稳定时的葡萄糖输注率即胰岛素敏感性指数呈负相关。Vaspin能够增加肥胖小鼠腹内网膜白色脂肪组织（WAT）和皮下WAT中葡萄糖转运子4（GLUT-4）和脂联素的表达，抑制Leptin、Resistin和TNF-α的表达。基因芯片分析发现，Vaspin能逆转约50%由高脂高糖饮食诱导的WAT基因表达的异常［25］。Youn等［24］研究发现，肥胖或胰岛素敏感性异常的患者，血清Vaspin含量升高，而给肥胖小鼠喂养高糖饲料的同时腹腔注射Vaspin，能显著改善糖耐量和胰岛素的敏感度，恢复肥胖小鼠的血糖水平。此外，Gettins［27］发现，Vaspin还可以逆转肥胖小鼠体内与胰岛素抵抗相关基因的表达，如Leptin、Resistin、Adiponectin、TNF-α。以上研究表明Vaspin有胰岛素增敏效应，且其靶位点在WAT，因此研究Vaspin的作用机制将有助于2型糖尿病的治疗。

5 脂联素

Adiponectin亦称28 kD凝胶结合蛋白（GBP28），是新发现的一种在正常情况下仅由WAT的成熟脂肪细胞特异性合成分泌的脂肪因子。Adiponectin基因位于3q27染色体，全基因组扫描显示该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的易感位点［28］。Adiponectin被广泛认为是一种反映胰岛素敏感性的标志物，尤其是作为肝脏胰岛素敏感性及脂质含量的标志物［29］，它还是唯一的一种具有在脂肪容量增大时分泌减少特点的WAT蛋白产物。研究表明，Adiponectin具有增强胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗血管发生、抗肿瘤等多种作用。Hotta等［30］研究发现，在肥胖、2型糖尿病和某些心血管疾病患者中血清Adiponectin水平是降低的。Maeda等［31］研究发现，Adiponectin基因敲除小鼠的体内Adiponectin显著缺乏，血浆游离脂肪酸清除延迟，而血浆游离脂肪酸水平的升高引起了胰岛素敏感性的下降。

肝脏是胰岛素的重要靶器官，2型糖尿病时肝脏组织中的IRS-1和IRS-2酪氨酸磷酸化水平降低是导致肝脏胰岛素抵抗及葡萄糖、脂代谢障碍的重要分子机制［32］。有研究显示，Adiponectin具有抑制肝脏的糖异生和调节肝脏脂肪酸代谢等作用［33］。Adiponectin能通过抑制肝脏的生糖作用从而发挥降血糖作用或通过增加肌肉的能量释放和脂肪酸的燃烧，降低大鼠的肝脏和肌肉的三酰甘油（TG）的含量而产生改善胰岛素抵抗的作用［34］，同时还通过明显抑制脂肪细胞中TNF-α mRNA的表达和TNF-α的合成，抑制人主动脉内皮细胞中TNF-α诱导的细胞黏附，从而逆转胰岛素抵抗以及抑制动脉硬化的形成［35］，有效改善2型糖尿病。

6 小结

脂肪因子与2型糖尿病的发生有着密切关系，它们随血液循环广泛作用于各胰岛素靶组织，通过影响胰岛素信号转导途径及代谢相关酶的转录，引起胰岛素抵抗等相关代谢疾病从而影响糖、脂代谢及机体的能量调节。对脂肪组织内分泌功能研究的深入，可能为肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供新的更有效的预防、诊断和治疗策略，为肥胖导致2型糖尿病作用机制的研究提供新思路。

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Effect of adipocytokines in insulin resistance

SHI PingHE KeHU YunMAO Xiaoming▲
Department of Endocrinology,South of the First Hostipal of Nanjing City,Jiangsu Province,Nanjing210029,China

Type 2 diabetes is a common chronic metabolic disease,which always results from insulin resistance and islet function decline.Insulin resistance is often associated with obesity,because of the accumulation of body fat,muscle and other tissues reduce glucose utilization,resulting in insulin resistance and hyperinsulinemia.Adipose tissue can secrete a variety of cytokines,including adiponectin,resistin,leptin,visfatin,tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6,plasminogen activator inhibitor-1,angiotensinogen and retinol binding protein 4,etc.These adipocytokines involves in body's metabolic processes,as a link between obesity and insulin resistance,play an important role in the development of type 2 diabetes.

Type 2 diabetes;Adipocytokines;Insulin resistance

R587.1

A

1673-7210（2014）08（c）-0167-03

2014-04-21本文编辑：程铭）

施平（1990.2-），女，江苏南京人，南京医科大学2008级临床医学专业在读七年制；研究方向：糖尿病表观遗传学。

▲通讯作者