阿托伐他汀抗动脉粥样硬化疗效的Meta分析

唐少文，施敏红，许珍林，陈茹，王晶，徐标

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一组以动脉管壁增厚、弹性下降和管腔缩小为主要特征的血管疾病。有研究表明脂质代谢异常是其最重要的危险因素[1]。因此，纠正血脂异常被认为是防治动脉粥样硬化的主要措施。血脂异常通过合理膳食、适当运动、戒烟限酒、控制体重等措施后仍未恢复正常时，需通过降脂药物来调整血脂[1]。阿托伐他汀是临床上最重要也是应用最广的调节血脂的药物[2]。国外大型研究显示该药对动脉粥样硬化斑块具有稳定甚至逆转作用，表现为斑块厚度和面积的减少[3]。本研究将基于中国人群开展的临床试验进行系统综述，评价阿托伐他汀抗动脉粥样硬化的有效性，为临床合理应用提供科学依据。

1 资料和方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究对象中国动脉粥样硬化的患者

1.1.2干预及对照措施对照组治疗措施为常规治疗，干预组在此基础上加用阿托伐他汀治疗。

1.1.3结局指标颈动脉内膜中膜厚度（IMT）的变化。

1.1.4研究类型随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT）。

1.1.5排除标准未明确说明所用的阿托伐他汀药物相关信息（如药物生产厂家、药物剂量等）；仿制品（如阿乐、尤加等）；研究设计错误或主要数据不全；重复发表的文献。

1.2文献检索与管理以“动脉粥样硬化”和“阿托伐他汀”（或“立普妥”）为检索词进行检索，数据库包括PubMed、EMBASE、C E N T R A L、中国生物医学文献数据库（CBMDisc）、中文生物医学期刊引文数据库（CMCI）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）。检索时间限定为自数据库收录至2013年3月，文献语种限定为中文和英文。文献采用NoteExpress 2进行管理。

1.3资料提取根据研究目的编制文献信息提取表，内容包括文献基本信息、研究对象信息、治疗措施信息、结局指标和文献质量评价等信息。采用EpiData 3.1软件构建信息录入系统，两人平行双录入，并对摘录信息进行一致性检验。

1.4文献评价标准采用Cochrane手册（5.1.0）中“偏倚风险评估”标准进行文献质量评价，评价内容包括随机分配方法、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等七个方面，并按照三个等级描述（低偏倚风险、风险不明、高偏倚风险）对可能产生的偏倚风险大小进行评估。

1.5统计分析方法采用Review Manager 5.2.1进行数据处理，原始数据尽量从文献中提取，若文献中未提供治疗前后IMT差值的均数和标准差，则利用该组治疗前IMT均数减去治疗后均数的差值，定为该组治疗前后差值的均数，标准差根据Cochrane手册提供的方法进行估算。干预组和对照组治疗前后变化值的差值以均数差及其95%CI表示。采用卡方检验和P值分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。如各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。采用STATA软件Begg’s检验进行发表偏倚的检验。

2 结果

2.1文献检索结果中文初检文献4593篇，英文1973篇，分别排除各数据库内重复的文献2757篇和376篇后，剩余1836篇和1597篇。阅读标题和摘要后剔除不相关文献，各剩余738篇和60篇，进一步阅读全文后最终纳入27篇文献，其中有2篇研究对象分组超过2组，最终纳入分析的研究有29个。

2.2纳入研究的一般特征纳入的29个研究中，阿托伐他汀剂量为10 mg/d、20 mg/d和40 mg/d的研究数为6个、22个和1个；治疗时间最短为4周，最长为96周，其中12周、24周和48周的研究数分别为5个、14个和8个。干预组总人数1558人，对照组1495人。纳入研究的一般情况如表1。

2.3纳入文献质量在27篇文献中，研究对象采用随机数字表法进行随机分组的文献有5篇[4,9,12,18,27]，采用抛硬币方式有1篇[13]，按照患者入院先后顺序随机分组有1篇[21]，其余仅有随机字样而未描述具体方法。所有文献均未提及分配隐藏及盲法的实施。有5篇文献提及研究中退出和失访情况，但未采用ITT分析[8,9,15,17,19]。因纳入研究相关资料缺乏，无法判定是否存在选择性报告偏倚或其他偏倚，故存在这两种偏倚可能性的程度不确定。

2.4 Meta分析结果

2.4.1阿托伐他汀10 mg/d治疗24周和96周干预组使用阿托伐他汀10 mg/d治疗24周[6,7,11,14,16]与对照组比较颈动脉IMT降低0.15 mm（95%CI：-0.01～-0.30），差异具有统计学意义（P＜0.05）（图1），与治疗前相比，阿托伐他汀治疗组IMT降低10.54%。继续治疗至96周[6,7]，IMT比常规治疗降低0.81 mm（95%CI：-1.11～-0.51），差异具有统计学意义（P＜0.05），与治疗前相比较，阿托伐他汀治疗组IMT值降低12.03%。

2.4.2阿托伐他汀20 mg/d治疗4周、12周、24周和48周与对照组比较，干预组使用阿托伐他汀20 mg/d治疗4周[9,19]后IMT下降无明显差异。继续治疗至12周[12,19,25,27]后较对照组颈动脉IMT降低0.10 mm（95%CI：0.03～0.18），差异具有统计学意义（P＜0.05），与治疗前比较，阿托伐他汀治疗组IMT值降低21.12%。继续治疗至24周[5,9,12-14,24,25,28,29]后，与对照组比较，颈动脉IMT降低0.36 mm（P＜0.05）（95%CI：0.23～0.49），与治疗前比较，阿托伐他汀治疗组IMT值降低24.40%。继续治疗48周[4,8,13,21,22,25,26,28]后，与对照组比较，颈动脉IMT降低0.22 mm（95%CI：0.13～0.31），差异具有统计学意义（P＜0.05）（图2），与治疗前相比较，阿托伐他汀治疗组IMT值降低了15.15%。

2.4.3其他剂量和治疗时间IMT值的变化如治疗剂量为40 mg/d[23]，治疗时间为8周[20]、16周[10]、36周[15]、40周[30]和72周[17]，单个研究均显示阿托伐他汀治疗后IMT均比治疗前显著减少，且与对照组比较明显减少（P＜0.05）。

2.5发表偏倚评价采用Review Manager 5.2.1绘制漏斗图，阿托伐他汀20 mg/d治疗24周的9个研究[5,9,12-14,24,25,28,29]漏斗图基本对称，STATA软件的Begg’s检验也显示无明显发表偏倚（t=-0.47，P=0.651）。

表1 纳入研究的基本情况

图1 在常规治疗基础上使用阿托伐他汀10 mg/d治疗24周后IMT的变化

图2 在常规治疗基础上使用阿托伐他汀20 mg/d治疗48周后IMT的变化

3 讨论

本研究共纳入27篇文献，均为临床随机对照试验或半随机对照试验，多个研究存在方法学质量和报道结果不详尽的问题：①仅有7篇文献[4,9,12,13,18,21,27]说明了随机化分组方法，其中5篇为随机数字表[4,9,12,18,27]，1篇为抛硬币[13]，1篇为患者入院先后顺序随机分组[21]，其他文献仅说明了随机分组，而未提及具体随机化方案，因此存在随机方法不严谨或有无的可能；②所有研究均未描述是否实施分配隐藏，这将导致选择性偏倚；③所有研究均未描述是否采用盲法，因此可能存在实施偏倚、选择性偏倚和测量性偏倚的可能性。总之，本系统评价纳入研究的总体质量不高，因此导致结果的论证强度有限。

他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶来降低胆固醇的合成，继而上调细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，从而达到降脂的功效[2]。阿托伐他汀是目前作用最强的他汀类降脂药，且在临床上广泛使用。此外，国外研究显示阿托伐他汀对动脉粥样硬化斑块具有稳定甚至逆转作用，表现为斑块厚度和面积的减少[3]。其机制可能涉及多方面因素：①通过内皮一氧化氮合酶介导的一氧化氮调解颈动脉内皮的内环境稳定功能[31]；②抑制单核巨噬细胞与颈动脉内皮细胞的黏附及对血管壁的浸润，从而抑制血管内皮的炎性反应和减少血管实质的损伤，增加斑块的稳定性[32]；③抑制颈动脉斑块平滑肌细胞的增殖等[33]。本次Meta分析结果也显示，在常规治疗基础上使用阿托伐他汀可以明显降低颈动脉的IMT值，表现为有效逆转IMT的增长。而IMT值是反应颈动脉粥样硬化最早期的指标，且超声检测也证实IMT值与组织病理检查具有一致性[34]。因此，阿托伐他汀可有效延缓和逆转动脉粥样硬化的进程。而且阿托伐他汀已经在临床应用多年，具有很好的安全性，这些均为阿托伐他汀应用于动脉粥样硬化的治疗奠定基础。

本研究最终纳入27篇文献均为中文文献，总体质量不高，而且相同治疗剂量和治疗时间的文献量比较少，未能进行有效的敏感性分析。另外，纳入的研究在研究对象的基础疾病、并发疾病、常规治疗措施等方面的差异，导致研究间存在很大的异质性。虽然本次Meta分析结果显示阿托伐他汀具有很好的抗动脉粥样硬化效果，但由于本研究中符合纳入标准的文献在数量及质量上的局限，有必要开展更多设计严谨、大样本、多中心的RCT来佐证这种结论，为阿托伐他汀扩大临床应用范围提供高质量证据。

[1]陆再英,钟南山. 内科学[M]. 第7版.北京:人民卫生出版社,2008.

[2]杨宝峰. 药理学[M]. 第7版. 北京:人民卫生出版社,2008.

[3]Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial[J].JAMA,2004, 291(9):1071-80.

[4]罗助荣,盖晓波. 不稳定性心绞痛患者调脂干预对颈动脉粥样硬化及C反应蛋白的影响[J]. 中华心血管病杂志,2004(11):20-3.

[5]白向东,杜秦川. 阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化疗效观察[J]. 宁夏医学杂志,2006(04):286-7.

[6]李翔,毕晓林,王正滨,等. 立普妥治疗老年颈动脉粥样硬化疗效观察[J]. 山东医药,2006(08):36-7.

[7]杨丽平,刘丽文,钱蕴秋,等. 阿托伐他汀对冠心病患者颈动脉内-中膜厚度的影响[J]. 西北国防医学杂志,2007,116(02):104-6.

[8]刘丹. 阿托伐他汀对缺血性脑血管病患者颈内动脉内中膜厚度、血脂及C-反应蛋白的影响[D]. 大连医科大学,2009.

[9]张桂茹,于忠锋. 阿托伐他汀治疗急性缺血性卒中患者颈动脉斑块临床研究[J]. 中国卒中杂志,2009,4(11):883-7.

[10]袁云波,任海赢,周红坚. 阿托伐他汀治疗老年人颈动脉粥样斑块临床观察[J]. 现代诊断与治疗,2009,107(01):21-2.

[11]雷海,程改存,陆鹏,等. 阿托伐他汀治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的疗效观察[J]. 现代医学,2010,220(04):387-9.

[12]陈海,袁莉,方玲,等. 阿托伐他汀与银杏叶制剂联合应用对颈动脉粥样硬化斑块与血脂的影响[J]. 中国医药,2010,5(3):220-2.

[13]王蕾,高励. 阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块的临床研究[J].四川医学,2010,31(2):194-6.

[14]王蕾,徐朝义,高励. 不同剂量阿托伐他汀对颈动脉粥样斑块的影响[J]. 中国药业,2010,266(7):9-10.

[15]方雨晴. 不同剂量阿托伐他汀治疗对缺血性卒中/TIA患者伴颅内动脉粥样硬化性狭窄的影响[D]. 大连医科大学,2010.

[16]蔡永秋. 颈动脉斑块治疗效果超声监测的临床应用分析[J]. 当代医学,2010,210(19):12-3.

[17]刘洁香. 小剂量阿司匹林对高血压患者动脉粥样斑块进展干预的研究[D]. 苏州大学,2010.

[18]陈巧莲,钟根明. 阿托伐他汀对ACS患者血浆炎症因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 中国药房,2011,346(28):2612-4.

[19]李玉春. 阿托伐他汀对心血管病患者颈动脉粥样斑块的作用研究[J]. 医药论坛杂志,2011,32(16):87-90.

[20]严丽洁,段红艳,王山岭,等. 阿托伐他汀对亚临床动脉粥样硬化患者脉搏波传导速度影响的临床观察[J]. 中国实用医刊,2011,38(24):1-3.

[21]赵红,胡云涛,陈彦菊,等. 阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志,2011,14(08):6-8.

[22]陈雅静,刘志敏,张彦平,等. 阿托伐他汀长期干预初发2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者IMT逆转的效果观察[J]. 疑难病杂志,2011,10(10):744-6.

[23]刘建芳. 超声评价阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化性斑块的影响[J]. 中国现代药物应用,2011,5(01):105-6.

[24]徐陈柯,王刚,高建松,等. 高频彩色多普勒超声评价阿托伐他汀治疗颈动脉硬化的疗效[J]. 医药导报,2011,240(10):1312-4.

[25]徐素琴,王丽. 阿托伐他汀对动脉硬化性脑梗死患者血液流变学和血脂的影响[J]. 中国生化药物杂志,2012,33(03):289-92.

[26]李进,王革,徐琦. 阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化的疗效观察[J].中国现代医生,2012,50(05):70-3.

[27]焦岩,徐江涛. 阿托伐他汀治疗急性缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的临床研究[J]. 重庆医学,2012,41(06):550-1.

[28]吴卫,卢理英,邹颖. 阿托伐他汀治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的临床观察[J]. 海峡药学,2012,148(05):204-5.

[29]张沪斌. 通心络和阿托伐他汀联合应用治疗颈动脉粥样硬化斑块临床观察[J]. 全科医学临床与教育,2012,10(03):351-3.

[30]刘坤梅,丁小君,刘修燕,等. 阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化患者近期血管内皮的保护作用[J]. 华西医学,2013,28(01):44-6.

[31]Vaughan CJ,Delanty N. Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke[J]. Stroke,1999,30(9):1969-73.

[32]Schönbeck U,Gerdes N,Varo N,et al. Oxidized low-density lipoprotein augments and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors limit CD40 and CD40L expression in human vascular cells[J]. Circulation,2002,106(23):2888-93.

[33]Motoyama K,Fukumoto S,Koyama H,et al. SREBP inhibits VEGF expression in human smooth muscle cells[J]. Biochem Biophys Res Commun,2006,342(1):354-60.

[34]Wong M,Edelstein J,Wollman J,et al. Ultrasonic-pathological comparison of the human arterial wall.Verification of intima-media thickness[J]. Arterioscler Thromb,1993,13(4):482-6.