辛伐他汀对糖尿病肾病患者非降脂保护作用的临床研究

王洪艳　成旭东

[摘 要] 目的：探讨辛伐他汀对糖尿病肾病的肾保护作用，为该类疾病的临床治疗提供参考。方法：以我院2012年2月至2014年1月间收治的160例DN患者为研究对象，随机分为两组，对照组给予常规的降糖、降压治疗，研究组在原治疗方案的基础上增加辛伐他汀。结果：治疗3个月后，研究组和对照组患者的FBG、HDL-C、UA、LDL-C、U-MA较治疗前均有明显改善，差异具有统计学意义（P<0.01）。研究组的U-MA、TG、LDL-C和HDL-C改变较对照组更加显著，且差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：辛伐他汀对于糖尿病肾病患者而言，除可降低血脂，在降低微量蛋白水平方面也具有较为明确的临床疗效。

[关键词] 糖尿病；糖尿病肾病；辛伐他汀；微量蛋白

中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2014）05-044-03

DOI：10.11876/mimt201405014

目前糖尿病已成为威胁人类生命健康的重要危险因素。糖尿病肾病（Diabetic nephorpathy，DN）作为糖尿病的典型并发症，肾脏功能下调不仅影响患者机体正常排泄，且可与糖尿病相互促进恶化而加速患者死亡[1]。在糖尿病临床治疗方面，预防性的给予适当剂量的降压药、降血脂药物等已经成为糖尿病临床一级预防的推荐方案，以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、AT1受体拮抗剂 （ARB）及他汀类药物的应用较为广泛[2]。有报道称他汀类药物对于DN患者的肾功能具有非降脂保护作用，能够改善蛋白尿症状[3]。在本次研究中，以我院2012年2月至2014年1月间收治的160例DN患者为研究对象，对辛伐他汀在改善蛋白尿症状等方面临床疗效报道如下。

1 一般资料

1.1 病例资料

以我院2012年2月至2014年1月间收治的160例DN患者为研究对象。将其随机分为研究组和对照组，每组80例。研究组：男性47例，女33例，年龄范围53～74岁，平均年龄（54.63±7.03）岁，病程范围5～11年，平均病程（6.85±3.62）年。对照组：男性49例，女性31例，年龄范围51～77岁，平均年龄（53.51±6.84）岁，病程范围4～12年，平均病程（7.03±3.79）年。两组患者在性别、年龄和病程方面均未见统计学差异（P>0.05），表示组间研究结果具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1） 糖尿病及DN均符合WHO关于糖尿病和DN的临床诊断标准[4]。（2） 入院前未服用过他汀类药物，无他汀类药物过敏史或禁忌症。（3） 患者近期无发烧史，无急性肾炎或肾衰，近期无化学性肾损伤或使用过影响肾功能的药物。（4） 无高血钾症状，无严重肝肾功能不全或恶性肿瘤等可影响药物应用或疗效的基础疾病。（5） 尿液中微量白蛋白（U-MA）水平低于300mg/24h，无原发性肾病或先天性肾发育不良。（6） 所有患者均在知情同意的情况下参与该项研究，本研究所涉及内容和具体操作等均符合我院医学伦理委员会的规定。排除标准：与上述纳入标准中任何一条内容违背的患者均不作为研究对象，剔除入组。

1.3 治疗药物

格列美脲：（江苏万邦生化医药股份有限公司生产，商品名：万苏平，规格：2mg×12，批号：1302710）。

二甲双胍缓释片：（ 江苏德源制药，规格：0.5g×30，批号：13090452）。

替米沙坦：（天津怀仁制药，商品名：德茨，规格：40mg×14，批号：131201）。

马来酸依那普利（扬子江药业集团，商品名：依苏，规格：10mg×16，批号：14010603）。

辛伐他汀：（杭州默沙东制药有限公司，商品名：舒降之，规格：20mg×7，批号：130222）。

2 研究方法

2.1 治疗方法

对照组给予常规降压，降糖治疗：替米沙坦（40～80mg/d，1次/日），依那普利（起始剂量5～10mg/d，分2次服用；依据血压水平可增加20mg/d，分2次服用），格列美脲（依据患者血糖水平，1～4mg/d，1次/d），二甲双胍（500mg/次，2次/d）。治疗周期3个月。

研究组在常规治疗基础上加用辛伐他汀：40mg/d，晚间1次服用。治疗周期3个月。

2.2 指标检测与疗效评价方法

患者入组后，在接受治疗前后均对其身高、体质量、及血压、血糖、血脂水平、微量蛋白（U-MA）等进行测量。微量蛋白采用免疫比浊法测定，糖化血红蛋白（HbAlc）使用全自动糖化血红蛋白测定仪进行测定，血脂、血清肌酐（SCr）及尿酸（UA）等使用全自动生化分析仪进行测定。所有指标采集后均计算均值，随后将治疗前后两组患者上述指标进行对比。

3 统计学分析

数据采集后，输入Excel 建立数据库，随后将数据导入SPSS16.0进行统计学分析。计数资料以n（%）表示，组间对比行χ2检查，计量数据以x±SD表示，组间对比行t检验。组间检验水平a=0.05，以P<0.05表示组间差异具有统计学意义，以P<0.01表示组间差异具有显著统计学意义。

4 结果

4.1 一般情况

为期3个月的治疗期间，所有患者均顺利完成用药过程，无患者中止用药或用药期间发生与药物相关严重不良反应事件。研究组与对照组相比，患者在常规不良反应的发生方面，未见统计学差异（P>0.05）。所有患者治疗前和治疗后均顺利完成本研究所涉及的相关指标的测定，样本数量满意。

4.2 研究组和对照组临床疗效对比

如表1所示，研究组和对照组治疗后的空腹血糖（FBG）、HDL-C、UA、LDL-C、U-MA等较治疗前明显改善，且差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组与对照组相比，治疗后两组患者的U-MA、TG、LDL-C和HDL-C的水平间差异具有统计学意义（P<0.05），结果表明加用他汀不仅可以对患者的血脂水平产生更加理想的改善作用，且在降低DN患者的微量蛋白水平方面也有明确临床疗效。endprint

5 讨论

临床统计显示，病程在5年以上的糖尿病患者诱发肾病的风险远远高于正常人群，DN的临床预防和病情控制一直是内分泌临床所关注的重点。关于DN的发病机制，研究认为DN的发病与肾小球血管及肾小球基质中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的浓度大幅降低有着密切关系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可诱发肾血管内皮和基底膜的通透性发生改变，导致肾脏对蛋白质的重吸收功能下降，产生蛋白尿甚至诱发肾衰。正常肾脏因具有较好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量极低，当肾功能受损后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平则会由于重吸收功能的下降而表现为排泄量显著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量与肾脏损伤程度间有着极为敏感的相关性，微量蛋白、a-微球蛋白与肌酐均已广泛被作为评价肾脏功能的重要生化指标[6]。

在DN的临床防治方面，由于早期DN并不具有典型的临床症状，在肌酐和微量蛋白水平方面也很难表现出统计学意义的改变。但就目前DN的流行病学可见，病程长、自身脂质代谢紊乱的糖尿病患者诱发DN的比例较高，病程持续5年以上的糖尿病患者即使未表现为糖尿病肾病，小剂量使用一些辅助性药物延缓DN的发病也具有重要的临床意义[7]。在具体用药方面，合并有高血压倾向的患者以常规剂量的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、AT1受体拮抗剂 （ARB）的应用较多，早期DN则以小剂量的ACEI、ARB及中成药制剂为主。贾小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型为研究对象，使用辛伐他汀对其受损的肾脏功能进行了保护性治疗，临床结果显示辛伐他汀能够有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指标均具有明确的临床。赵红霞等[9]对辛伐他汀治疗早期DN的临床疗效进行的评价结果显示，23例患者经治疗后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等较治疗前均有显著下降且差异具有统计学意义（P<0.05）。除辛伐他汀以外，临床关于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治疗DN方面的报道也日渐增多，他汀类药物对DN患者的非降脂作用已获临床认可[10]。

在本次研究中，研究组中80例DN患者经洛伐他汀治疗3个月后，不仅血脂相关的TC、TG、LDL-C等指标获取了积极改变，在U-MA水平较治疗前也有了显著下降（P<0.01）。相对于未使用辛伐他汀治疗的对照组患者而言，研究组患者的U-MA水平的降低更加显著，且差异具有统计学意义（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的临床疗效。关于他汀类肾保护作用的机制，临床认为其主要有以下：（1） 阻断甲羟戊酸（MVA）的代谢路径，抑制胆固醇类物质的合成，反馈性地上调低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白在肾系膜与肾小管间质中的蓄积，改善肾内血运。（2） 抑制作为MVA代谢中间体的非甾醇类异戊二烯的合成，抑制肾内细胞增生并降低各类细胞外基质的分泌。（3） 通过降低肾小球细胞和肾间质细胞中白细胞粘附分子的表达，改善肾内炎性病变。（4） 也有文献报道称他汀类药物可通过抑制TNF-a、IL-6mRNA的表达而实现降低肾脏内炎性改变[11]。整体而言，他汀类药物在改善DN肾脏功能方面的临床疗效肯定。

参 考 文 献

[1] 马志俊.辛伐他汀对早期糖尿病肾病的疗效评价[J].海南医学杂志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李红梅，林静.2型糖尿病患者伴发微量白蛋白尿危险因素临床分析[J].中华中西医学杂志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飞.他汀类药物的非调脂机制研究进展[J].中国医药，2006，1（6）：379-381.

[4] 杨光伟，叶山东.他汀类药物对糖尿病肾病保护作用及其机制的研究进展[J].国外医学老年医学分册，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α与糖尿病肾病的临床联系[J].辽宁实用糖尿病杂志，2002，10（3）：12-13.

[7] 杨轶青，蒋慧君，韦红金，等. 辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病的疗效评价.临床荟萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 贾小娟，刘素筠. 辛伐他汀对糖尿病肾脏病变的保护作用[J].中国医疗前沿杂志，2009，4（6）：111-113.

[9] 赵红霞. 辛伐他汀对早期糖尿病肾病的干预作用[J]. 浙江实用医学，2009，14（5）：378-379.

[10] 杨涛，陈家伟.他汀类药物在糖尿病肾病防治中的作用[J].国外医学内分泌学分册，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清肿瘤坏死因子-α与糖尿病肾病的相关性[J]. 医学理论与实践，2005，l8（11）：1263-1265.endprint

5 讨论

临床统计显示，病程在5年以上的糖尿病患者诱发肾病的风险远远高于正常人群，DN的临床预防和病情控制一直是内分泌临床所关注的重点。关于DN的发病机制，研究认为DN的发病与肾小球血管及肾小球基质中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的浓度大幅降低有着密切关系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可诱发肾血管内皮和基底膜的通透性发生改变，导致肾脏对蛋白质的重吸收功能下降，产生蛋白尿甚至诱发肾衰。正常肾脏因具有较好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量极低，当肾功能受损后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平则会由于重吸收功能的下降而表现为排泄量显著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量与肾脏损伤程度间有着极为敏感的相关性，微量蛋白、a-微球蛋白与肌酐均已广泛被作为评价肾脏功能的重要生化指标[6]。

在DN的临床防治方面，由于早期DN并不具有典型的临床症状，在肌酐和微量蛋白水平方面也很难表现出统计学意义的改变。但就目前DN的流行病学可见，病程长、自身脂质代谢紊乱的糖尿病患者诱发DN的比例较高，病程持续5年以上的糖尿病患者即使未表现为糖尿病肾病，小剂量使用一些辅助性药物延缓DN的发病也具有重要的临床意义[7]。在具体用药方面，合并有高血压倾向的患者以常规剂量的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、AT1受体拮抗剂 （ARB）的应用较多，早期DN则以小剂量的ACEI、ARB及中成药制剂为主。贾小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型为研究对象，使用辛伐他汀对其受损的肾脏功能进行了保护性治疗，临床结果显示辛伐他汀能够有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指标均具有明确的临床。赵红霞等[9]对辛伐他汀治疗早期DN的临床疗效进行的评价结果显示，23例患者经治疗后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等较治疗前均有显著下降且差异具有统计学意义（P<0.05）。除辛伐他汀以外，临床关于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治疗DN方面的报道也日渐增多，他汀类药物对DN患者的非降脂作用已获临床认可[10]。

在本次研究中，研究组中80例DN患者经洛伐他汀治疗3个月后，不仅血脂相关的TC、TG、LDL-C等指标获取了积极改变，在U-MA水平较治疗前也有了显著下降（P<0.01）。相对于未使用辛伐他汀治疗的对照组患者而言，研究组患者的U-MA水平的降低更加显著，且差异具有统计学意义（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的临床疗效。关于他汀类肾保护作用的机制，临床认为其主要有以下：（1） 阻断甲羟戊酸（MVA）的代谢路径，抑制胆固醇类物质的合成，反馈性地上调低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白在肾系膜与肾小管间质中的蓄积，改善肾内血运。（2） 抑制作为MVA代谢中间体的非甾醇类异戊二烯的合成，抑制肾内细胞增生并降低各类细胞外基质的分泌。（3） 通过降低肾小球细胞和肾间质细胞中白细胞粘附分子的表达，改善肾内炎性病变。（4） 也有文献报道称他汀类药物可通过抑制TNF-a、IL-6mRNA的表达而实现降低肾脏内炎性改变[11]。整体而言，他汀类药物在改善DN肾脏功能方面的临床疗效肯定。

参 考 文 献

[1] 马志俊.辛伐他汀对早期糖尿病肾病的疗效评价[J].海南医学杂志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李红梅，林静.2型糖尿病患者伴发微量白蛋白尿危险因素临床分析[J].中华中西医学杂志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飞.他汀类药物的非调脂机制研究进展[J].中国医药，2006，1（6）：379-381.

[4] 杨光伟，叶山东.他汀类药物对糖尿病肾病保护作用及其机制的研究进展[J].国外医学老年医学分册，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α与糖尿病肾病的临床联系[J].辽宁实用糖尿病杂志，2002，10（3）：12-13.

[7] 杨轶青，蒋慧君，韦红金，等. 辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病的疗效评价.临床荟萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 贾小娟，刘素筠. 辛伐他汀对糖尿病肾脏病变的保护作用[J].中国医疗前沿杂志，2009，4（6）：111-113.

[9] 赵红霞. 辛伐他汀对早期糖尿病肾病的干预作用[J]. 浙江实用医学，2009，14（5）：378-379.

[10] 杨涛，陈家伟.他汀类药物在糖尿病肾病防治中的作用[J].国外医学内分泌学分册，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清肿瘤坏死因子-α与糖尿病肾病的相关性[J]. 医学理论与实践，2005，l8（11）：1263-1265.endprint

5 讨论

临床统计显示，病程在5年以上的糖尿病患者诱发肾病的风险远远高于正常人群，DN的临床预防和病情控制一直是内分泌临床所关注的重点。关于DN的发病机制，研究认为DN的发病与肾小球血管及肾小球基质中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的浓度大幅降低有着密切关系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可诱发肾血管内皮和基底膜的通透性发生改变，导致肾脏对蛋白质的重吸收功能下降，产生蛋白尿甚至诱发肾衰。正常肾脏因具有较好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量极低，当肾功能受损后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平则会由于重吸收功能的下降而表现为排泄量显著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量与肾脏损伤程度间有着极为敏感的相关性，微量蛋白、a-微球蛋白与肌酐均已广泛被作为评价肾脏功能的重要生化指标[6]。

在DN的临床防治方面，由于早期DN并不具有典型的临床症状，在肌酐和微量蛋白水平方面也很难表现出统计学意义的改变。但就目前DN的流行病学可见，病程长、自身脂质代谢紊乱的糖尿病患者诱发DN的比例较高，病程持续5年以上的糖尿病患者即使未表现为糖尿病肾病，小剂量使用一些辅助性药物延缓DN的发病也具有重要的临床意义[7]。在具体用药方面，合并有高血压倾向的患者以常规剂量的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、AT1受体拮抗剂 （ARB）的应用较多，早期DN则以小剂量的ACEI、ARB及中成药制剂为主。贾小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型为研究对象，使用辛伐他汀对其受损的肾脏功能进行了保护性治疗，临床结果显示辛伐他汀能够有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指标均具有明确的临床。赵红霞等[9]对辛伐他汀治疗早期DN的临床疗效进行的评价结果显示，23例患者经治疗后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等较治疗前均有显著下降且差异具有统计学意义（P<0.05）。除辛伐他汀以外，临床关于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治疗DN方面的报道也日渐增多，他汀类药物对DN患者的非降脂作用已获临床认可[10]。

在本次研究中，研究组中80例DN患者经洛伐他汀治疗3个月后，不仅血脂相关的TC、TG、LDL-C等指标获取了积极改变，在U-MA水平较治疗前也有了显著下降（P<0.01）。相对于未使用辛伐他汀治疗的对照组患者而言，研究组患者的U-MA水平的降低更加显著，且差异具有统计学意义（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的临床疗效。关于他汀类肾保护作用的机制，临床认为其主要有以下：（1） 阻断甲羟戊酸（MVA）的代谢路径，抑制胆固醇类物质的合成，反馈性地上调低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白在肾系膜与肾小管间质中的蓄积，改善肾内血运。（2） 抑制作为MVA代谢中间体的非甾醇类异戊二烯的合成，抑制肾内细胞增生并降低各类细胞外基质的分泌。（3） 通过降低肾小球细胞和肾间质细胞中白细胞粘附分子的表达，改善肾内炎性病变。（4） 也有文献报道称他汀类药物可通过抑制TNF-a、IL-6mRNA的表达而实现降低肾脏内炎性改变[11]。整体而言，他汀类药物在改善DN肾脏功能方面的临床疗效肯定。

参 考 文 献

[1] 马志俊.辛伐他汀对早期糖尿病肾病的疗效评价[J].海南医学杂志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李红梅，林静.2型糖尿病患者伴发微量白蛋白尿危险因素临床分析[J].中华中西医学杂志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飞.他汀类药物的非调脂机制研究进展[J].中国医药，2006，1（6）：379-381.

[4] 杨光伟，叶山东.他汀类药物对糖尿病肾病保护作用及其机制的研究进展[J].国外医学老年医学分册，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α与糖尿病肾病的临床联系[J].辽宁实用糖尿病杂志，2002，10（3）：12-13.

[7] 杨轶青，蒋慧君，韦红金，等. 辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病的疗效评价.临床荟萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 贾小娟，刘素筠. 辛伐他汀对糖尿病肾脏病变的保护作用[J].中国医疗前沿杂志，2009，4（6）：111-113.

[9] 赵红霞. 辛伐他汀对早期糖尿病肾病的干预作用[J]. 浙江实用医学，2009，14（5）：378-379.

[10] 杨涛，陈家伟.他汀类药物在糖尿病肾病防治中的作用[J].国外医学内分泌学分册，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清肿瘤坏死因子-α与糖尿病肾病的相关性[J]. 医学理论与实践，2005，l8（11）：1263-1265.endprint