新活素佐治老年急性失代偿期心力衰竭的临床研究

曲颖　何瑞　张纯利等

[摘 要] 目的：观察并探讨新活素在治疗老年急性失代偿期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）中的疗效与安全性。方法：选取2012年1月-2013年12月间收治的112例老年ADHF患者为研究对象，随机分为观察组（54例）和对照组（58例），两组患者均给予强心、利尿、扩血管等常规抗心衰治疗，观察组在对照组基础上加用新活素，72h后对比两组心功能、尿量改善情况，7d后对比两组临床疗效与药物不良反应。结果：治疗72h后，两组患者（3例死亡除外）心功能明显改善，观察组与对照组左室收缩末径（LVSD）（43.2±5.1）mm vs.（45.8±4.9）mm、左室射血分数（LVEF）（49.4±5.2）% vs.（46.0±4.8）%、24h尿量（1816.4±120.5）mL vs.（1632.1±102.8）mL、C-反应蛋白（13.7±5.4）mg/L vs.（ 18.0±6.2）mg/L差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗7d后，两组总体疗效构成不同（P<0.05），观察组显效率（63.0%）与总体有效率（94.4%）均高于对照组水平（44.8%、87.9%），显效率差异有统计学意义（fisher 单侧检验 P=0.041）。治疗期间两组低血压、头痛、转氨酶升高、血钾升高等不良反应发生率（27.8% vs.25.9%）差异无统计学意义（χ2=0.052 P=0.819）。结论：单中心随机对照研究表明，对老年ADHF患者行常规抗心衰治疗基础上联合应用新活素能辅助提高心脏射血能力，改善心脏功能，提高临床救治效率，不良反应可控。

[关键词] 急性失代偿心力衰竭；重组人脑利钠肽；心功能；疗效；不良反应

中图分类号：R97 R541.6 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2014）05-041-04

急性失代偿期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）是在原有不同基础心脏病基础上，由不同病理生理因素诱发出现的以心脏功能急性失代偿为主要表现的症候群，ADHF严重影响老年群体生活质量，并可危及生命。近年肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）在心衰发生、发展中的作用已被证实，新活素 （Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） 是一种通过 DNA重组技术合成的与内源性脑利钠肽（Brian natriuretic peptide，BNP）有相同氨基酸序列和空间立体结构的生物制剂，研究表明其具有扩血管、利尿、抑制交感神经兴奋等作用[1]。笔者近年来在常规治疗老年ADHF基础上联合应用rhBNP，并对疗效进行了随机对照研究，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以本院2012年1月-2013年12月间收治的112例老年ADHF患者为研究对象。男55例，女57例，年龄60-74岁，平均（64.6±5.4）岁。病例入组标准：年龄≥60岁，既往有心脏病史，纽约心脏病协会（NYHA）的心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，左室射血分数<40%。排除标准：心源性休克、严重心瓣膜病、肥厚性心肌病、缩窄性心包炎、甲状腺功能亢进、肾动脉狭窄、恶性肿瘤患者，转氨酶>60U/L、血肌酐>2.5mg/dl、血钾>5.0mmol/ L、收缩压≤ 90 mm Hg及安装人工起搏器者。所有患者伴不同程度的呼吸困难、急促、心动过速、颈静脉充盈、踝部水肿、心脏杂音，诊断依据《中国急性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]和第七版《内科学》[3]心衰标准明确诊断。112例患者中基础心脏疾病为冠心病54例，高血压性心脏病41例，肺源性心脏病17例。所有患者按入院次序按照随机数字表分为观察组（54例）和对照组（58例），两组患者入组时基础信息对比情况见表1。

1.2 治疗方案

两组患者入院后均予常规抗心衰治疗，主要药物有血管紧张素酶抑制剂（依那普利）或血管紧张素2受体拮抗剂（氯沙坦），正性肌力药物（地高辛）或磷酸二酯酶抑制剂（米力农），血管扩张剂（硝普钠），b受体阻滞剂（美托洛尔）、袢利尿剂（呋塞米）等，辅之营养心肌类药物、吸氧、低钠饮食等。两组治疗方案均经患者本人知情同意。

观察组在此基础上加用rhBNP（0.5mg/支，成都诺迪康生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字S20050033），具体为：先以（1.5-2）μg/kg负荷剂量3min内静脉推注，随后以0.0075μg/kg/min连续静脉泵入72h。抗心衰治疗期间监测血尿生化与肝肾功能变化，记录心血管不良事件与药物不良反应。

1.3 观察指标

心功能等理化指标：采用心脏彩超测定两组患者入组前与治疗72h后左室收缩末径（LVSD）、左室射血分数（LVEF）；同时测定系统炎性标志物C-反应蛋白（CRP）含量（免疫比浊法）并每日记录24h 尿量。死亡者用末次监测数据代替。

临床疗效[4]：治疗7d后判定疗效，显效：胸痛、呼吸困难、水肿消失，心率正常，心功能改善2级以上；有效：症状、体征缓解，心功能改善1级；无效：症状、体征无改善或心功能改善不足1级或恶化、甚至死亡。总体有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

数据均由Epidata软件建库并采用SPSS17.0软件进行统计学处理，定量指标比较采用u检验，构成比数据的比较采用χ2检验或fisher精确概率法，临床疗效构成比较采用Wilcoxon-W秩和检验，α取双侧检验，P<0.05视为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能与CRP变化情况endprint

治疗72h后，两组患者心功能明显改善，尿量增加，但观察组与对照组分别有1例（1.9%）、2例（3.4%）死于终末心衰。观察组治疗后心脏收缩力改善情况优于对照组，两组LVSD、LVEF差异有统计学意义（P<0.05）；同时，观察组24h尿量明显多于对照组，而CRP水平则低于对照组，二者差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 临床疗效比较

治疗7d后，两组呼吸困难、颈静脉充盈、水肿等均不同程度改善，两组总体疗效构成不同，观察组显效率与总体有效率均高于对照组水平，且显效率差异有统计学意义（fisher 单侧检验 P=0.041）。见表3。

2.3 药物不良反应

两组治疗中，观察组有4例出现体位性低血压，7例主诉头痛，1例主诉腹痛；2例转氨酶轻度升高，血钾明显升高1例。对照组出现低血压3例，主诉头痛8例，1例转氨酶升高，血钾升高2例。两组不良反应均能耐受，转氨酶升高者给予护肝治疗后降至正常，血钾升高者予静注葡萄糖酸钙处理后好转，所有患者均未因不良反应中断治疗。两组不良反应发生率（27.8% vs.25.9%）差异无统计学意义（χ2=0.052 P=0.819）。

3 讨论

慢性心衰患者机体会启动一系列代偿性机制来维泵血功能，主要表现为兴奋交感神经系统、激活RAAS系统释放血管活性物质，引发心室重构，维持心脏泵血功能[5]。ADHF是慢性心衰的急性发作，心肌细胞胞质内钙离子浓度增加引起心肌细胞大量死亡，此时处于代偿期的心功能短时间急剧恶化，体循环和肺循环的容量与压力负荷突然升高，患者突然表现为血压上升，呼吸困难并呼吸频率、心率增加、肢体水肿等临床特征。在心衰的水肿期，细菌脂多糖或内毒素从胃肠道漏出，触发免疫炎症反应，可加重心肌损害与心衰过程[6]。近年研究证实，RAAS内分泌系统长期过度激活是ADHF发作的重要原因[7]，RAAS的异常激活，又很容易出现肾小球血管内皮细胞损伤和肾小球滤过率下降，导致肾功能损害。临床常规强心、利尿、扩血管、降压等疗法虽可明显降低心脏灌注压和增加心输出量，有效纠正血流动力学紊乱，但对过度激活的RAAS系统无抑制作用，甚至还可能进一步激活神经内分泌系统[8] 。

BNP是由心室壁肌细胞等合成分泌的多肽类心脏激素，具有利尿、降压、抑制血管紧张素II分泌等多种生物学功效，是RAAS系统的天然阻滞激素[9]。在心衰发生过程中BNP合成及分泌的增加，拮抗RAAS引发的缩血管和体液潴留。rhBNP是通过DNA重组技术合成的与内源性BNP有相同氨基酸序列和空间立体结构的生物制剂，rhBNP抗心衰的作用主要体现在：①直接抑制RAAS系统，扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球滤过率，增强水钠排泄，减轻心脏前负荷。梁超等[10]研究新活素对慢性心衰患者早期肾功能损害的治疗效果，观察组尿微量蛋白、肾小球滤过率等指标均优于对照组，结论rhBNP能有效保护肾功能，延缓慢性心衰病程。②通过增加激活鸟苷酸环化酶而使环磷酸鸟苷（CGMP）浓度增加，CGMP作为第二信使能强有力地扩张容量血管，尤其是能明显扩张冠状动脉，改善心肌的微循环，减轻心脏后负荷[11]；Wang[12]通过 rhBNP治疗急性心衰失代偿合并肺癌疗效的随机对照研究发现，7d后rhBNP组较之对照组肺动脉楔压、中心静脉压均降低，心衰症状与下肢水肿明显改善。③rhBNP能拮抗内皮素过度分泌引起的心肌细胞纤维化和炎性因子的表达，预防心室病理性重构[13]。Burger AJ[14]通过rhBNP治疗急性心衰，结果证明rhBNP无增加心肌耗氧与促心律失常作用。

本研究中，治疗72h后，观察组LVSD较之对照组明显缩短，而LVEF明显提高，说明rhBNP在改善心功能方面效果显著，同时观察组24h尿量较对照组增加，说明rhBNP有辅助利尿作用，减轻了患者心脏前负荷。CRP是反应系统炎性的标志物，在心衰、心梗患者中表达水平明显增高，研究中观察组治疗72h后CRP指标明显低于对照组，也进一步印证rhBNP的辅助抗炎作用。结合上述作用机制，观察组总体有效率较之对照组提高了6.5%，显效率提高了18.2%。rhBNP的主要副作用体现在低血压，头痛、血钾升高，这与扩血管与利尿机制相关，临床综合用药过程中要注意监测患者血压与电解质水平，防治不良事件发生。

总之，本研究显示在对ADHF患者行常规抗心衰治疗基础上联合应用rhBNP可有效增强心室收缩力，提高射血分数，同时能减轻肾功能损害，提高临床疗效，药物不良反应与常规抗心衰药物类似。由于本研究仅是单中心、小样本研究，至于rhBNP辅助抗心衰的系统性疗效与特发性副反应类型及发生率仍需通过多中心、大样本、前瞻性的随机对照研究加以探讨。

参 考 文 献

[1] 重组人脑利钠肽多中心研究协作组.重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究[J].中华心血管病杂志，2011，39（4）：305-308.

[2] 中华医学学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国急性心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38（27）：195-208.

[3] 陆再英，钟南山.内科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：180.

[4] 翟继民，程林.冻干重组人脑利钠肽治疗缺血性心力衰竭28例[J].中国老年学杂志，2013，33（2）：430-431.

[5] 李明琰，陆东风，何文凯.重组人脑利钠肽治疗难治性心力衰竭患者的短期疗效观察[J].实用医学杂志，2012，28（9）：1579-1580.

[6] 马丽娟，高明宇，秦弘，等.新活素对急性失代偿性心力衰竭患者心功能、高敏C反应蛋白及QT间期离散度的影响[J].山东医药，2011，51（39）：68-69.endprint

[7] 李爱华，唐良秋，张社兵.冻干重组人脑利钠肽与米力农治疗心衰的疗效比较[J].中国现代医生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾国平，田劲松，段世英.重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效观察[J].中国医药导报，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，刘丽.重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭患者早期肾劝能损害的临床观察[J].四川医学，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，Fu X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint

[7] 李爱华，唐良秋，张社兵.冻干重组人脑利钠肽与米力农治疗心衰的疗效比较[J].中国现代医生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾国平，田劲松，段世英.重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效观察[J].中国医药导报，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，刘丽.重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭患者早期肾劝能损害的临床观察[J].四川医学，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，Fu X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint

[7] 李爱华，唐良秋，张社兵.冻干重组人脑利钠肽与米力农治疗心衰的疗效比较[J].中国现代医生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾国平，田劲松，段世英.重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效观察[J].中国医药导报，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，刘丽.重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭患者早期肾劝能损害的临床观察[J].四川医学，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，Fu X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint