止吐药研发现状及发展趋势

王孟军

（江苏太平洋美诺克生物药业有限公司 常州 213022）

摘 要 通过查询CFDA、FDA数据库，汇总分析国内外已上市止吐药的种类、生产批件数量、销售金额以及近3年产品注册申报情况，发现国内止吐药生产批件众多，且有不少企业仍在仿制，临床用药高度集中于5-HT3受体拮抗剂类品种，其销售金额占据止吐药98%的市场份额，市场呈平稳增长态势。然而，近年来随着新作用机理的NK-1受体拮抗剂类止吐药成功上市，止吐药市场格局将迎来新的变化，也给企业带来了新的机遇和挑战。因此，企业在抢夺市场先机之时应注意防范过度仿制带来的产品风险。

关键词 止吐药 5-HT3受体拮抗剂 NK-1受体拮抗剂

中图分类号：R975.4 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）17-0075-06

Marketing and R&D trends of antiemesis agents

WANG Mengjun*

（Jiangsu Pacific-Meinuoke Bio-pharmaceutical Co. Ltd.， Changzhou 213022， China）

ABSTRACT It is found that there are many domestic production approvals in anti-emesis agents， and many domestic enterprises have been working on the production of this kind of generic drug by querying CFDA and FDA database， summarizing and analyzing the types of anti-emesis agents already on the international and domestic markets， the number of production license， sales and the applications of production registration in three years. Clinical medication is highly focused on 5-HT3 receptor antagonist， the sales of which account for 98% market share of anti-emesis agents and the marketing trend has been steadily increasing. However， antiemetic market pattern will also usher in a new change and the pharmaceutical enterprises will be faced with new opportunities and challenges with NK-1 receptor antagonists as new anti-emesis being successfully marketed in recent years. Therefore， enterprises should pay attention to the risks resulting from the excessive imitation production while capturing the market.

KEY WORDS anti-emesis agents； 5-HT3 receptor antagonist； NK-1 receptor antagonist

美国NCCN止吐临床实践指南（V.1.2013）（简称美国NCCN指南）对癌症患者在预防化疗引起的恶性呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）用药方面提出了新建议，为各国医生在临床用药选择时提供了依据。由于其极强的权威性，不仅对临床用药选择产生了很大的影响，也对新药研发和市场销售起到了方向性的指导作用。统计近几年国内止吐药新品研发和市场销售情况，发现大多数国内企业止吐药新品研发仍以仿制为主，热点集中在5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂类药物。临床用药和市场销售以5-HT3受体拮抗剂类药物为主，其销售额呈逐年增长趋势并占据98%的绝对优势。整体表现为研发品种比较集中，同品种生产批件众多，市场销售平稳增长但竞争激烈，品种研发及市场销售趋势与美国NCCN指南有很好的相关性。随着NK-1受体拮抗剂首个产品阿瑞匹坦（aprepitant）在中国获批上市，止吐药市场格局将迎来新的变化。然而，机遇与挑战并存，企业在抢夺市场先机之时应注意防范过度仿制带来的风险。

1 止吐药分类、研发和临床应用

按目前已知的止吐药作用机制和发展历史主要分为三大类：5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和传统止吐药。

1.1 5-HT3受体拮抗剂

5-HT3受体拮抗剂通过选择性阻断外周和中枢的5-HT3受体，从而有效控制化疗引起的呕吐。因其效果显著、不良反应小而得到了较好的临床应用[1] 。自1986年以来，已经有昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）、托烷司琼（tropisetron）、多拉司琼（dolasetron）等近10种药物（图1）投入临床研究和使用，是目前国内外临床用药的主力品种。

美国NCCN指南对相关品种的应用给出了具体指导，推荐了几种5-HT3受体拮抗剂临床使用方法，如①多拉司琼：因其静脉注射可能增加心律失常的风险仅推荐化疗第1天100 mg口服；②帕洛诺司琼（palonosetron）：化疗第1天0.25 mg静脉注射（首选）[2] 。可见此类药物在国际上也是临床广泛使用的品种。endprint

吕新颜等通过查询各种数据库，结果显示2000-2011年来国内公开报道的5-HT3受体拮抗剂所致的不良反应（ADR）有44例。其中格拉司琼发生了30例，占发生总数的68.18%，其它品种ADR发生较少。临床ADR表现主要累及皮肤及附件、心血管系统、呼吸系统等[3] 。

1.2 NK-1受体拮抗剂

P物质（substance P，SP）为含11个氨基酸的多肽，同属于速激肽（又称神经激肽）家族，速激肽受体有NK-1、NK-2和NK-3，其中P物质与NK-1的亲和力最强。SP有致吐作用，而选择性NK-1受体拮抗剂则能抑制其致吐。随着对迟发性化疗所致恶心、呕吐的重视，SP及NK-1成了开发止吐药物的新靶点[4-6] 。

世界多家制药公司对NK-1受体拮抗剂的研究都给予了较大的投入，但迄今只有阿瑞匹坦（aprepitant）[7] 、褔沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine）[8] 与马罗匹坦（maropitant，兽用）[9] 被批准上市，其它如伏氟匹坦（vofopitant）[10] 、卡索匹坦（casopitant）[11] 等多个化合物都显示出很好的药效，仍处于研究开发阶段[11-13] （图2）。

2003年默克公司研发的新药阿瑞匹坦上市，标志着新一代化疗止吐药物NK-1受体拮抗剂正式进入临床应用，适应证为“预防包括顺铂在内高致吐性癌症化疗引起的急性和迟发性恶心、呕吐，预防致吐性癌症化疗引起的中度恶心、呕吐，预防手术后的恶心、呕吐”。

2008年1月29日，默克公司宣布FDA批准褔沙匹坦二甲葡胺（商品Emend）注射剂上市，适应证为“与其它止吐药联用静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗（包括大剂量顺铂）初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐”。褔沙匹坦二甲葡胺是口服药阿瑞匹坦的前药，其有效成分经静脉注射进入体内后迅速转换成阿瑞匹坦发挥作用。

2014年3月30日，默沙东公司研发的阿瑞匹坦胶囊获得了中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，主要用于预防化疗引起的恶心呕吐。

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会发布了2014年版《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》，提出预防为主的治疗原则，推荐把“三联方案”——阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂、联用地塞米松作为化疗止吐的一线治疗方案，此方案与美国NCCN指南基本一致。

阿瑞匹坦的耐受性较好，常见不良反应有厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻和恶心呕吐等，发生率在10%～18%之间[14] 。

1.3 传统止吐药

包括多巴胺受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、组胺H1或H2受体拮抗剂、作用于大脑皮质药物（可能作用于O受体或内啡肽受体或抑制前列腺素合成）和类固醇激素类等有止吐作用的药物。

在20世纪70-80年代，多巴胺受体拮抗剂临床使用较多，尤其是甲氧氯普胺（metoclopramide），因其有小剂量使用可阻滞D2受体，大剂量又可阻滞5-HT3受体的特点，在很长一段时间内作为控制化疗呕吐的首选药物。但其最大的副作用是产生锥体外系反应，大剂量使用受到限制[15] 。

另外，这些药物并非专用于治疗和预防呕吐，其在预防和延迟癌症患者因化疗引起的恶心呕吐方面有明显的缺陷，临床上已不再大量使用。然而类固醇激素是个例外，如地塞米松（dexamethasone）目前仍被推荐使用，临床上与5-HT3受体拮抗剂或/和NK-1受体拮抗剂联合用于高致吐性药物引发的呕吐防治[2] 。

2 止吐药市场及发展趋势

2.1 国内癌症患者持续增加，市场需求不断增长

《2012中国肿瘤登记年报》显示，2009年全国新发肿瘤病例为312万例，肿瘤死亡率为180.5/10万，估计每年因癌症死亡达270万例，预测2015年全国每年肿瘤新发病例达到364万人，肿瘤防治形势不容乐观[16] 。

化疗是目前癌症治疗较为常用的手段之一，CINV是肿瘤患者化疗中遇到的比较普遍的不良反应，75%以上的化疗药物均会导致不同程度的恶心、呕吐，如果控制不理想，将影响患者的生活质量。

美国临床肿瘤学会（ASCO）2006年发布了癌症患者止吐药应用指南，将静脉用抗癌药物的致吐风险分为高（>90%）、中（30%～90%）、低（10%～30%）和极低（<10%）4个等级，为合理用药提供了依据[17] 。对应等级和推荐使用的药物可看出绝大多数的化学抗癌药都会引起CINV，而由生物靶向药物引起的CINV发生率极低，但是该类药物的价格昂贵，国内一般患者很难承受。国内的经济水平决定了癌症治疗还是以传统化疗药物为主，因此，在一定时间内临床对止吐药的需求还是不容忽视。止吐药物作为癌症治疗重要的辅助治疗药物，随着癌症发病率的升高，止吐药物市场也水涨船高，不断扩容。

2.2 止吐药市场平稳增长

由于国内癌症发生率升高，市场需求不断扩大，引导企业持续投入开发新产品，止吐药市场一直呈现平稳增长态势，据PDB药物综合数据库[18] 统计显示，2011-2013年止吐药国内重点城市医院用药金额分别为9.06亿元、10.47亿元、12.08亿元，年均增长率达15%以上。

2.3 5-HT3受体拮抗剂类药物占据国内止吐药市场主要份额

统计分析国内重点城市医院用药金额（PDB药物综合数据库），5-HT3受体拮抗剂类药物的用药金额占据98%的绝对份额，主要是司琼类药物，该类药物多数为近几年开发上市的新药，与其它类药物相比售价较高，且是国际临床使用较广泛的药物，逐步成为了国内止吐药临床用药的主力品种。

5-HT3受体拮抗剂类止吐药是近年来国内众多企业介入研发的品种，已有7个品种（司琼类）获批上市销售，其市场竞争激烈，由于疗效确切，副作用小，销售额逐年扩大，2011年至2013年国内重点城市医院用药金额分别为8.9亿元、10.3亿元和11.9亿元，近3年平均年增长率达15.8%。endprint

随着新品种的不断上市，各品种销售情况出现分化，市场份额不断发生变化（表1）。市场份额的变化反映了市场竞争的激烈程度，也和该品种的上市时间及生产批件数量有一定关系，其中2003年批准的托烷司琼占据约50%的份额，2011年批准的多拉司琼仅占到0.8%的份额，2008年批准的帕洛诺司琼是市场份额增长最快的品种。

2.4 后起之秀将引发国内止吐药市场格局变化

NK-1受体拮抗剂类药物由于作用机理与其他止吐药不同，可与5-HT3受体拮抗剂及其它类止吐药联合用药，在市场上可协同发展，将促使市场格局产生变化。

由默克公司研制开发的阿瑞匹坦，近年来国际市场销售增长较快，2012年市场销售金额达5.79亿美元，近3年年均增长率约15.3%[18] 。

褔沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的注射剂型，上市后同样有较快的增长，目前国内已有10家企业递交了该品种的新药注册申请。

2013年默沙东的阿瑞匹坦胶囊进口注册获批后，占据了国内市场先机，美国NCCN指南和《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》的推荐方案将有利于阿瑞匹坦胶囊的市场推广，今后几年如果NK-1受体拮抗剂类国产药物能获批上市，国内止吐药市场格局将迎来新的变化。

3 止吐药品种注册现状

3.1 5-HT3受体拮抗剂类同品种生产批件众多，国内企业仿制仍未止步

5-HT3受体拮抗剂类产品原研单位均为国外公司，其主要品种上市情况见表2。

查询CFDA网站[19] ，数据显示国内已上市5-HT3受体拮抗剂类药物有7个品种，原料药生产批件69件，制剂生产批件289件（表3）。

虽然5-HT3受体拮抗剂类药物已有众多生产批件，但近3年的申报仿制药并未止步，表4数据表明该类药物仍是当前国内企业仿制热点品种[20] 。

另外，多拉司琼2005年陆续有4家企业申报原料药，不同规格的制剂有9个，目前仅有成都新恒创药业有限公司的原料药和辽宁海思科制药有限公司的制剂产品获批上市。阿洛司琼2000年有4家企业申报，2009年重庆华邦制药股份有限公司按新注册法规重新申报注册，尚未见到产品上市。

3.2 传统止吐药仿制退潮，地塞米松仍受青睐

传统止吐药生产批件数量庞大，但因临床疗效和安全性等原因，大部分品种已不再用于治疗恶心呕吐病症，除地塞米松外其它品种已极少仿制（表5）。

CFDACDE（药品审评中心）网站数据显示，地塞米松原料药有3家仿制，1家进口注册申请，制剂有3家进口注册申请，8家仿制注册申请。

3.3 NK-1受体拮抗剂成为新的热点

阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂类止吐药，2005年默沙东首家申报进口注册，2013年9月获得进口批件。2010年10月扬子江药业集团有限公司提交了阿瑞匹坦新药注册申请，之后又有7家企业进行了注册申请，目前状态均在审评中（表6）。

福沙匹坦二甲葡胺同样引起了国内研发机构和企业的关注，江苏正大天晴药业股份有限公司、连云港润众制药有限公司于2011年6月提交了新药注册申请，之后又有10家企业进行了注册申请，均在审评中。

上述数据表明，NK-1受体拮抗剂类产品成为当前研究的热点，国内企业仿制该类药品的集中度也较高，企业应注意防范开发过度带来的产品过剩的风险。

4 展望

CINV是临床较为常见的病理反应，不同作用机理的药物成功开发为患者带来了福音。由于癌症发病率不断升高，化疗仍为首位治疗手段，预测止吐药市场需求仍将平稳增长。随着新作用机理NK-1受体拮抗剂药物的上市，带来了市场机遇与挑战，将引起市场格局发生变化。由于国内企业在品种开发上集中度较高，同品种生产厂家众多，市场竞争较为激烈，企业在抢夺市场先机时应注意防范仿制过度的风险，应加大自主知识产权品种的开发力度，有效控制同质竞争风险，为广大患者提供更加安全有效的药物。

参考文献

[1] 高纯颖， 童晓青， 徐峰. 5-HT3受体拮抗剂抑制化疗致吐的研究进展[J]. 沈阳药科大学学报， 2007， 24（4）： 254-258.

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines? ） Antiemesis Version 1.2013 AE-2[EB/OL]. [2014-04-10]. https：//www.nccn.org/store/login/login.aspx？ReturnURL=http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.

[3] 吕新颜， 梁茂本. 44例5-HT3受体拮抗剂不良反应文献分析[J]. 中国药物警戒， 2013， 10（3）： 166-168.

[4] 王梅子， 许建衡. 化疗止吐药物的研究进展[J]. 汕头大学医学院学报， 2008， 21（2）： 123-125.

[5] Howard HR. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer. EP 0773026A2 [P]. 1997-5-14.

[6] 岳发贵， 孙薇， 梁迪. 神经激肽1受体拮抗剂研究进展[J]. 国际药学研究杂志， 2010， 37（3）： 203-208.

[7] Julie Beitz. Food and Drug Administration Rockville， MD 20857. NDA 21-549[EB/OL]. （2003-3-26）. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2003/21549ltr.pdf.endprint

[8] Joyce Korvick. Food and Drug Administration Rockville， MD 20857. NDA 22-023[EB/OL]. （2008-1-25）. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/022023s000ltr.pdf.

[9] Freedom of Information Summary， Original New Animal Drug Application， NADA141-263， CERENIA[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.fda.gov/downloads/animalveterinary/products/approvedanimaldrugproducts/foiadrugsummaries/ucm062313.pdf.

[10] Armour DR， Chung KML， Congreve M， et al. Tetrazole NK1 receptor antagonists： The identification of an exceptionally potent orally active antiemetic compound[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1996， 6（9）： 1015-1020.

[11] Grunberg SM， Rolski J， Strausz J.Efficacy and safety of casopitant mesylate， a neurokinin 1 （NK1）-receptor antagonist， in prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（6）： 549-558.

[12] Haddjeri N， Blier P. Neurokinin-1 receptor antagonists modulate brain noradrenaline and serotonin interactions[J].Eur J Pharmacol， 2008， 600（1-3）： 64-70.

[13] Lejeune F， Gobert A， Millan MJ. The selective neurokinin（NK1） antagonist， GR205171， stereospecificically enhances mesocortical dopaminergic transmission in the rat： a combined dialysis and electrophysiological study[J]. Brain Res， 2002， 935（1-2）： l34-139.

[14] Merck Sharp & Dohme Corp. Highlights of prescribing information， EMEND （aprepitant） Capsules Initial U.S. Approval： 2003[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021549s017lbl.pdf.

[15] 王琳， 刘翔宇， 刘雅茹. 癌症化疗止吐药物研究现状及进展[J]. 实用药物与临床， 2009， 12（4）： 276-277.

[16] 2012中国肿瘤登记年报发表[J]. 上海医药， 2013， 34（4）： 7.

[17] American Society of Clinical Oncology1， Kris MG， Hesketh PJ， et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology： update 2006 [J]. J Clin Oncol， 2006， 24（18）： 2936-2947.

[18] 中国医药工业信息中心. PDB药物综合数据库[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.pharmadl.com/yysjk-pdb_0.html.

[19] 国家食品药品管理总局（CFDA）. 数据查询[EB/OL].[2014-04-10]. http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp？tableId=25&tableName=TABLE25&title=国产药品&bcId=124356560303886909015737447882.

[20] 国家食品药品管理总局药品审评中心（CFDA CDE）.受理品种目录浏览[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=3.

（收稿日期：2014-04-11）endprint

[8] Joyce Korvick. Food and Drug Administration Rockville， MD 20857. NDA 22-023[EB/OL]. （2008-1-25）. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/022023s000ltr.pdf.

[9] Freedom of Information Summary， Original New Animal Drug Application， NADA141-263， CERENIA[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.fda.gov/downloads/animalveterinary/products/approvedanimaldrugproducts/foiadrugsummaries/ucm062313.pdf.

[10] Armour DR， Chung KML， Congreve M， et al. Tetrazole NK1 receptor antagonists： The identification of an exceptionally potent orally active antiemetic compound[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1996， 6（9）： 1015-1020.

[11] Grunberg SM， Rolski J， Strausz J.Efficacy and safety of casopitant mesylate， a neurokinin 1 （NK1）-receptor antagonist， in prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（6）： 549-558.

[12] Haddjeri N， Blier P. Neurokinin-1 receptor antagonists modulate brain noradrenaline and serotonin interactions[J].Eur J Pharmacol， 2008， 600（1-3）： 64-70.

[13] Lejeune F， Gobert A， Millan MJ. The selective neurokinin（NK1） antagonist， GR205171， stereospecificically enhances mesocortical dopaminergic transmission in the rat： a combined dialysis and electrophysiological study[J]. Brain Res， 2002， 935（1-2）： l34-139.

[14] Merck Sharp & Dohme Corp. Highlights of prescribing information， EMEND （aprepitant） Capsules Initial U.S. Approval： 2003[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021549s017lbl.pdf.

[15] 王琳， 刘翔宇， 刘雅茹. 癌症化疗止吐药物研究现状及进展[J]. 实用药物与临床， 2009， 12（4）： 276-277.

[16] 2012中国肿瘤登记年报发表[J]. 上海医药， 2013， 34（4）： 7.

[17] American Society of Clinical Oncology1， Kris MG， Hesketh PJ， et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology： update 2006 [J]. J Clin Oncol， 2006， 24（18）： 2936-2947.

[18] 中国医药工业信息中心. PDB药物综合数据库[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.pharmadl.com/yysjk-pdb_0.html.

[19] 国家食品药品管理总局（CFDA）. 数据查询[EB/OL].[2014-04-10]. http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp？tableId=25&tableName=TABLE25&title=国产药品&bcId=124356560303886909015737447882.

[20] 国家食品药品管理总局药品审评中心（CFDA CDE）.受理品种目录浏览[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=3.

（收稿日期：2014-04-11）endprint

[8] Joyce Korvick. Food and Drug Administration Rockville， MD 20857. NDA 22-023[EB/OL]. （2008-1-25）. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/022023s000ltr.pdf.

[9] Freedom of Information Summary， Original New Animal Drug Application， NADA141-263， CERENIA[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.fda.gov/downloads/animalveterinary/products/approvedanimaldrugproducts/foiadrugsummaries/ucm062313.pdf.

[10] Armour DR， Chung KML， Congreve M， et al. Tetrazole NK1 receptor antagonists： The identification of an exceptionally potent orally active antiemetic compound[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1996， 6（9）： 1015-1020.

[11] Grunberg SM， Rolski J， Strausz J.Efficacy and safety of casopitant mesylate， a neurokinin 1 （NK1）-receptor antagonist， in prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（6）： 549-558.

[12] Haddjeri N， Blier P. Neurokinin-1 receptor antagonists modulate brain noradrenaline and serotonin interactions[J].Eur J Pharmacol， 2008， 600（1-3）： 64-70.

[13] Lejeune F， Gobert A， Millan MJ. The selective neurokinin（NK1） antagonist， GR205171， stereospecificically enhances mesocortical dopaminergic transmission in the rat： a combined dialysis and electrophysiological study[J]. Brain Res， 2002， 935（1-2）： l34-139.

[14] Merck Sharp & Dohme Corp. Highlights of prescribing information， EMEND （aprepitant） Capsules Initial U.S. Approval： 2003[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021549s017lbl.pdf.

[15] 王琳， 刘翔宇， 刘雅茹. 癌症化疗止吐药物研究现状及进展[J]. 实用药物与临床， 2009， 12（4）： 276-277.

[16] 2012中国肿瘤登记年报发表[J]. 上海医药， 2013， 34（4）： 7.

[17] American Society of Clinical Oncology1， Kris MG， Hesketh PJ， et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology： update 2006 [J]. J Clin Oncol， 2006， 24（18）： 2936-2947.

[18] 中国医药工业信息中心. PDB药物综合数据库[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.pharmadl.com/yysjk-pdb_0.html.

[19] 国家食品药品管理总局（CFDA）. 数据查询[EB/OL].[2014-04-10]. http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp？tableId=25&tableName=TABLE25&title=国产药品&bcId=124356560303886909015737447882.

[20] 国家食品药品管理总局药品审评中心（CFDA CDE）.受理品种目录浏览[EB/OL]. [2014-04-10]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=3.

（收稿日期：2014-04-11）endprint