紫杉醇联合顺铂腹腔灌注治疗晚期卵巢癌的临床疗效及其对免疫调节作用的研究

舒进忠，谭诗生

（1.贵州省黔东南州人民医院 肿瘤科，贵州 凯里 556000；2．贵州省人民医院 肿瘤科，贵州 贵阳 550002）

紫杉醇联合顺铂腹腔灌注治疗晚期卵巢癌的临床疗效及其对免疫调节作用的研究

舒进忠1，谭诗生2

（1.贵州省黔东南州人民医院 肿瘤科，贵州 凯里 556000；2．贵州省人民医院 肿瘤科，贵州 贵阳 550002）

目的探讨紫杉醇联合顺铂不同给药途径化疗治疗晚期卵巢癌的临床效果以及对患者免疫调节的作用。方法选取94例晚期卵巢癌患者，随机分为观察组和对照组2组。观察组（n=47）采用紫杉醇联合顺铂腹腔灌注化疗，对照组（n=47）采用紫杉醇联合顺铂静脉滴注化疗，2组所用药用剂量相同，3周为1疗程。完成2个疗程后进行疗效评价，测定外周血CD 4+CD 25+细胞阳性率变化和CD 4+/CD 8+比值变化，记录患者无进展生存期和3年生存率，观察药物毒副反应。结果观察组RR和DC分别为78．7%、91．5%，显著高于对照组（P＜0．05）。至随访期结束，2组无进展生存期相比差异具有统计学意义（P＜0．05）。2组患者免疫细胞CD 4+CD 25+阳性率在接受2疗程化疗后与化疗前相比比率下降，与化疗前相比差异均具有统计学意义（P＜0．05）；2组免疫细胞CD 4+/CD 8+比值在化疗2疗程后均升高，与化疗前相比差异均具有统计学意义（P＜0．05）。2组不良反应主要为骨髓抑制和神经毒性，但均未出现因不良反应而终止耐受者。结论采用紫杉醇联合顺铂腹腔灌注化疗治疗晚期卵巢癌，疗效好，毒副作用小，安全性高，值得临床应用。

紫杉醇；晚期卵巢癌；免疫调节；化疗

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取贵州省黔东南州人民医院2007年1月～2010年1月收治的94例晚期卵巢癌患者，所有患者均经细胞学或病理组织学证实为晚期卵巢癌，年龄39～71岁，中位年龄55岁，四分位间距33～83岁；病理类型：复发性卵巢癌24例，Ⅲ期患者31例，Ⅳ期患者39例；所有患者近1月内均未接受其他化疗或使用抗癌药物，无重要器官功能损伤，且均有明确可评价的观察指标；治疗前Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3月，体能状况评分（ECOG评分）≤2分；所考察的患者均经患者及家属同意且签署同意书后实施医治。应用随机数字表将94例病例随机分为观察组和对照组，每组各4例。经比较2组患者在年龄、病情严重情况、肿瘤大小及转移情况等基本情况方面差异无显著性变化。

1.2 治疗方案 观察组采用紫杉醇联合顺铂腹腔灌注法治疗，方案：紫杉醇135mg/m2静脉滴注，24 h后给予顺铂100mg/m2腹腔灌注，7 d后紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注；对照组采用常规静脉滴注治疗，所用药用剂量同观察组，3周为1疗程。2组在用药前30 min肌肉注射苯海拉明25 mg等药物防过敏。

1.3 观察指标 观察患者化疗期间临床症状变化，通过B超及CT检查观察瘤体大小改变，经流式细胞仪测定化疗前和化疗2疗程后外周血CD 4+CD 25+T细胞阳性率变化和CD 4+/CD 8+比值变化，监测用药期间血压、心率、呼吸等变化，同时给予水化、止吐、抗骨髓抑制药物等常规治疗。

1.4 评价标准 疗效评价标准按照世界卫生组织制定的《实体瘤疗效评价标准》进行评定，分为完全缓解（complete response，CR）：所有病灶均消失，CA 125值降到正常范围，且症状维持时间超过4周；部分缓解（partial response，PR）：病灶最大垂直两径乘积缩小50%以上，CA 125下降幅度为化疗前50%以上，且维持≥4 周；稳定（stable disease，SD）：病灶缩小＜50%或无变化，CA 125下降幅度为化疗前25%以内，且维持≥4周；进展（progressive disease，PD）：出现新病灶或CA值升高25%以上。有效率（response rate，RR）=（CR＋PR）/总病例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR＋PR＋SD）/总病例数×100%[5]。所有患者至少完成2个疗程的化疗，2个疗程随访1次，评价疗效，记录患者无进展生存期和3年生存率。观察药物毒副反应，毒副作用按照抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学方法 所得数据资料应用SPSS 17.0进行统计分析，正态计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效比较 2组患者均可评价客观疗效。观察组RR和DC值均显著高于对照组，2组近期临床疗效比较有显著性差异（P＜0.05）。至随访期结束，中位随访时间36个月（12～60个月），中位至疾病进展时间为9个月。观察组无进展生存期显著高于对照组，相比较观察组获得的疗效明显优于对照组（P＜0.05），但2组的3年生存率相比较差异不显著（见表1）。

表1 2组近期疗效比较Tab.1 Comparison of therapy ef fi cincy in two groups

2.2 化疗前后2组患者免疫细胞比率比较 化疗前2组免疫细胞CD 4+CD 25+T细胞阳性率和CD 4+/CD 8+比值比较差异无统计学意义。观察组和对照组患者经过治疗后，免疫细胞CD 4+CD 25+T细胞阳性率均显著下降，与化疗前相比有显著性差异（P＜0.05）；但2组组间相比，化疗2程后差异不显著；免疫细胞CD 4+/CD 8+比值在化疗2疗程后均升高，与化疗前相比有显著性差异（P＜0.05），但2组组间相比，化疗2疗程后差异无统计学意义（见表2）。

表2 化疗前后CD 4+CD 25+ T细胞数量比较Tab.2 Comparison of CD 4+CD 25+ T cell counts before and after chemotherapy

2.3 不良反应 化疗期间2组均出现骨髓抑制、神经毒性、消化道反应等不良反应，但因提前采用预防用药，未出现紫杉醇和顺铂过敏反应，且出现的不良反应患者耐受，2组间出现的反应病例数和反应程度相比较差异无统计学意义。

3 讨论

卵巢癌是一类常见的妇科病，因卵巢的生理位置位于人体盆腔深部，且患者初期缺乏典型的临床症状和体征，没有有效的早期诊断方法，所以患者一般确诊时已属癌症晚期[6]。卵巢癌具有腹腔和盆腔弥漫性种植性转移的特性，单纯采用肿瘤细胞减灭术治疗有效率仅30%，术后复发的概率极大，而术后结合相应的化疗，可以把治愈的有效率提高到60%以上[7]。特别是紫杉醇联合铂类的化疗方案较其他方案对患者的无进展生存期以及近期疗效的有效率等方面都占有优势，因此美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）认为紫杉醇联合铂类的化疗方案可作为晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后的第一线化疗方案[8]。

虽然单用铂类药物治疗卵巢癌可以完全缓解患者病痛，但超过60%的患者2～3年内易复发，复发后再用药，就会形成耐药性，并且患者五年内的生存率仅30%[9]；而紫杉醇联合铂类药物一起化疗，2者有很好的协同作用，可以克服患者对铂类药物的抗药性，并提高患者的生存期[10]。因此本实验采用紫杉醇联合铂类药物化疗晚期卵巢癌，探讨药物对患者免疫系统的调节作用和疗效。紫杉醇是一类新型的抗微血管药物，可特异性结合到微小管的β位上，从而促进微血管的聚合，抑制微血管解聚，调节微血管的动态平衡[11]。同时还可抑制细胞的分裂，使细胞动力学发生异常，对多种癌细胞均有抑制作用[12]。

由于卵巢癌生于腹腔和盆腔，采用腹腔灌注疗法可以直接接触肿瘤细胞，药效更直接，而且药物通过门静脉首先进入肝脏器官，经肝代谢后对全身的不良反应减少，因此有研究表明，腹腔灌注紫杉醇比静脉滴定法的药效高20倍[13]。本实验研究表明，观察组采用腹腔灌注法化疗后近期临床疗效显著优于对照组，与已有文献报道结论相符[14]。

外周血CD 4+CD 25+调节性T细胞具有免疫抑制效应，可抑制外源性和自身抗原的免疫反应，阻止机体对自身同源细胞的免疫。卵巢癌细胞在一定程度上可作为一种对自身细胞分裂调控失控的免疫细胞。因此监控化疗期间CD 4+CD 25+T细胞阳性率变化可间接说明药物对癌症的治疗效果。当外周血CD 4+CD 25+T细胞数量减少时，说明机体免疫系统负向调节减弱，机体对肿瘤细胞的免疫反应增强，可有效控制癌细胞增殖；反之当外周血CD 4+CD 25+T细胞数量增多时，有利于肿瘤细胞发生免疫逃逸，增殖加剧，患者病情加重[15]。本试验中，2组用药2个疗程后，与化疗前相比外周血CD 4+CD 25+T细胞阳性率显著下降（P＜0.05），并且化疗后2组间外周血CD 4+CD 25+T细胞阳性率比较差异无统计学意义，说明紫杉醇联合铂类药物治疗晚期卵巢癌，无论采用腹腔灌注法还是静脉滴注法化疗，均可以达到调节患者的免疫功能的作用，从而达到理想的治疗效果。

终上所述，采用紫杉醇联合顺铂腹腔灌注化疗治疗晚期卵巢癌，疗效好，毒副作用小，安全性高。

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Clinical ef fi cacy and immunomodulatory effect ofpaclitaxel plus cisplatin in treatment of patient with advanced ovarian cancer

SHU Jin-zhong1，TAN Shi-sheng2
(1.Department of Oncology, People’s Hospital of Kaili City Qiandongnan Prefecture in Guizhou Province, Kaili 556000, China;2.Department of Oncology, Guizhou province People’s Hospital, Guiyang 550002, China)

ObjectiveTo investigatethe the clinical efficacy and immunomodulatory effect of paclitaxel and cisplatin in treatment of advanced ovarian carcinoma by different administration ways.Methods94 patients with advanced ovarian carcinoma were randomly divided into observation group and control group. Patients in observation group (47 cases) were treated with paclitaxel plus cisplation by intraperitoneal infusion chemotherapy,patients (47 cases) in control group were treated with paclitaxel plus cisplation by intravenous chemotherapy. Two groups used the same medicinal dose, and 3 weeks as a course. After two courses, therapeutic effect and drug toxicity side effects were evaluated, positive rate changes of peripheral blood immune cells (CD 4+CD 25+cell), the CD 4+/CD 8+ratio changes, progression-free survival and 3-year survival rate were measured.ResultsRR and DC in observation group were respectively 78.7% and 91.5%, which were significantly higher than that in control group. At the end of followup period, the difference of progression-free surial between two groups was significant. After two courses of chemotherapy, positive rate of immune cells (CD 4+CD 25+cell) declined significantly in both two groups, which compared with before treatment,the differences were statistically significant.After two courses of chemotherapy, CD 4+/CD 8+ratio in two groups were increased, compared with before treatment, The main adverse reactions in two groups were myelosuppression and neurotoxicity, but there were no termination of tolerance for adverse reactions.ConclusionThe programs with paclitaxel plus cisplatin peritoneal perfusion chemotherapy for advanced ovarian cancer which is effective, small toxic and safe, is worthy of clinical application.

paclitaxel；advanced ovarian cancer；immunoregulation；chemotherapy

R 737．31

A

1005-1678(2014)02-0130-03

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，因其起病隐蔽，且病灶易转移，扩散等特征，多数患者在确诊时已属晚期，失去了治疗最佳时期，导致该病死亡率居高不下[1]。卵巢癌对化疗相对敏感，因此化疗是目前治疗晚期卵巢癌的有效方法之一[2]。近年来采用紫杉醇联合铂类药物治疗晚期卵巢癌临床效果显著，被推荐为一线化疗方案[3]。然而由于卵巢癌患者常常表现为免疫功能低下，在采用化学治疗杀灭肿瘤细胞的同时，对患者的免疫功能产生抑制作用，对患者治疗的耐受性和康复非常不利[4]，因此选择具有显著临床疗效同时又能有效调节免疫功能的化疗方案成为临床重要的研究方向。近年来，我院采用紫杉醇联合顺铂化疗治疗94例晚期卵巢癌患者，监测化疗前后外周血CD 4+CD 25+T细胞阳性率变化，评估化疗方案的临床疗效，以及探讨该方案是否对患者免疫系统有调节作用，现报道如下。

舒进忠，男，本科，副主任医师，研究方向：恶性肿瘤化疗的临床疗效，E-mail： 807553378@qq.com。