健脾化痰活血颗粒治疗瘀血阻络型肝炎肝硬化临床研究

2014-09-17郭彦敏徐光福

现代中西医结合杂志 2014年3期

郭彦敏，徐光福

(1. 山东中医药大学附属日照市中医医院，山东日照 276800；2. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

传统观点认为,人的肝脏一旦发生纤维化或硬化以后,是不可能发生逆转的,而新近研究提出人典型的肝硬化完全可以逆转[1]。多年来，国内外学者在肝纤维化的发生机制、调节因素、诊断及治疗方面进行了大量卓有成效的研究,但仍缺乏能应用于临床的、高效、无明显毒副作用的西药。近几年，国内运用中医理论对肝炎肝硬化的病机演变、辨证论治等进行了研究，并取得了一定进展。笔者针对其主要病机，运用具有疏肝理气、祛湿化痰、活血化瘀作用的中药制剂化痰活血颗粒进行治疗，疗效确切,安全方便,现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料选取日照市中医医院门诊患者90例，男76例，女14例；年龄26～76岁。将患者随机分成2组：治疗组45例，男39例，女6例；年龄26～76(48.4±9.1)岁。对照组45例，男37例，女8例；年龄27～75(48.3±8.7)岁。2组患者年龄、性别、肝功能和肝硬化程度比较均无明显差异(P均>0.05)。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准[2]

1.2.1.1主要指征 ①内镜或食管吞钡X线检查可见食管胃底静脉曲张。②B超提示肝回声明显增强、不均、光点粗大；或肝表面欠光滑，凹凸不平或呈锯齿状；或门静脉直径≥1.4 cm；或脾脏增大，脾静脉直径≥1.0 cm。③腹水，伴腹壁静脉怒张。④CT显示肝外缘结节状隆起，肝裂扩大，尾叶/右叶比例>0.05，脾大。⑤腹腔镜或肝穿刺活组织检查诊为肝硬化。以上除⑤外，其他任一项结合部分次要指征，可以确诊。

1.2.1.2次要指征 ①体征：肝病面容(脸色晦暗无华)，可见多个蜘蛛痣，肝掌，黄疸，下肢水肿，肝脏质地偏硬，脾大，男性乳房发育。②化验：一般肝功能异常(血清白蛋白含量下降，A/G倒置，血清胆红素升高，凝血酶原时间延长等)，或血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、层黏连蛋白(LN)增高。

1.2.2中医瘀血阻络证诊断标准[3]①主要证候：胁痛如刺，痛处不移；腹大坚满，按之不陷而硬；腹壁青筋暴露；肋下积块(肝或脾肿大)；舌质紫暗，或瘀斑瘀点；唇色紫褐。②次要证候：面色黧黑或晦暗；头、颈、胸腹红点赤缕；大便色黑；脉细涩或芤；舌下静脉怒张。具备主证2项加次证1项即可确诊。

1.3排除标准 ①除外合并其他病毒性肝炎、药物性肝病、代谢异常、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等疾病引起的肝损伤；②用化痰活血颗粒治疗前3个月内用过其他抗纤维化药物者。

1.4病例剔除标准 ①纳入后发现不符合纳入标准者。②治疗、观察期间不按时服药、中断治疗或加用其他疗法者。

1.6观察项目 ①临床症状和体征；②肝功能(ALT，AST，γ-GT，TBil)。

1.7疗效判定标准显效：疗程结束时，症状完全消失，一般情况良好,肝脾肿大稳定不变，无叩痛及压痛，有腹水者腹水消失,肝功能(ALT、胆红素、A/G或蛋白电泳)恢复正常,以上3项指标保持稳定0.5～1 a；好转：疗程结束时，主要症状消失或明显好转,肝脾肿大稳定不变，无明显叩痛及压痛，有腹水者腹水减轻50%以上而未完全消失,肝功能指标下降幅度在50%以上而未完全正常；无效：未达好转标准或恶化。

2 结果

2.12组临床疗效比较治疗组总有效率93%，对照组78%，2组比较有显著性差异(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组症状及体征的改善情况比较治疗前2组症状体征比较无显著性差异(P均>0.05)。治疗后治疗组显著改善，与对照组比较有显著性差异(P<0.05或0.01)。见表2。

2.32组治疗前后肝功能比较治疗后2组GLB、ALT、AST、γ-GT和ALT均有显著改善(P<0.05或0.01)，治疗组TBil显著改善(P<0.05);治疗组治疗后ALT、AST、γ-GT、ALP及TBil的改善情况均较对照组更加明显(P均<0.05)。见表3。

表2 2组症状及体征的改善情况比较例

注：①与对照组比较，P<0.05;②与对照组比较,P<0.01。

表3 2组治疗前后肝功能比较

注：①与治前比较,P<0.05;②与治疗前比较，P<0.01;③与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

肝纤维化是现代医学病理形态学概念,中医并无“肝纤维化”一词,因其常以胁痛、黄疸、胁下结块为临床表现,大多数文献都将其归属“黄疸”、“胁痛”、“积聚”、“臌胀”等范畴。肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果,中医概念上的积聚、臌胀多属肝硬化的中晚期,肝纤维化应属于中医之胁痛、黄疸、肝积较为确切。肝纤维化的病因病机复杂,众多医家侧重点也各有不同,有强调湿热、疫毒、痰瘀或肝郁者,也有从络病论治者。姚希贤认为肝纤维化多因正气不足,湿浊邪毒乘虚而入, 加之饮食失当,以致湿邪热蕴,脾失健运,肝失疏泄,迁延不愈,湿热停留,肝脾两伤,气滞血瘀[4]。齐洪军等[5]认为导致肝纤维化的始动病因为湿热毒邪外袭,痰瘀互阻于肝络,形成肝纤维化的最终途径为肝之津血凝聚, 导致“痰湿”、“瘀血”沉积,肝络瘀阻成癥积。刘为民等[6]则认为肝纤维化应属中医学络病范畴,他认为肝纤维化的发展多经历由实而虚,由表及里、由聚致积,由气入血及络的动态变化,表现为“湿—热—毒—痰—虚”的病理过程。病机为湿热疫毒,滞留难解,肝郁脾虚,血瘀阻络。其病程关键环节在于“毒伤肝络,痰瘀交阻”。尽管各医家观点不一,但“正虚血瘀痰浊”作为肝纤维化的病理因素,为各家的主要共识。综合上述观点,肝纤维化的病因多为外感六淫,内伤七情,饮食劳逸和蛊毒。病机可概括为:湿热、疫毒等外邪留着不去,日久致气血逆乱, 热蕴痰结、瘀毒内积,肝郁脾虚,从而形成痞块、肝积。

本病是由湿热内生，蕴结中焦，伤及脾胃，熏蒸肝胆，停于脘腹或阻于胁下，湿热蕴蒸致肝木失疏，肝气郁滞，肝胃不和，日久伤及肝阴，血脉瘀阻、痰浊内生，停于胁下而成本病，病机属邪实正虚，以邪实为主，邪实表现为湿热内蕴，痰浊及瘀血瘀于肝络，正虚表现为肝阴血虚，肝失柔润，根据本病湿热内蕴、肝脾不和、痰瘀互结之病机特点，治以疏肝理气、活血化瘀，清热祛湿化痰，拟方散瘀化浊颗粒。方中茯苓、白术健脾、益气、化痰，脾为后天之本，痰浊化生之源，脾气健运则痰浊不生，已生痰浊可化，两药共为君药。黄芪益气健脾，且能行气，助君药健脾化痰，恢复中焦运化之功，柴胡、枳壳、丹参疏肝理气、活血化瘀、散瘀行滞，大黄、黄芩、黄连清利湿热，且黄连可厚脾胃，夏枯草、生牡蛎能疏肝散结软坚、宣泄肝胆郁火，姜半夏、瓜蒌、陈皮助君药加强化痰之功，郁金、川芎、泽兰、白芍、生地、当归活血祛瘀，桂枝活血通经，白芍、当归、枸杞子养血柔肝以顺其条达之性，共为臣药。炙甘草益气健脾、调和诸药为佐使药。诸药合用，共奏健脾化痰、疏肝活血、祛瘀通滞之功。

现代药理研究证实，茯苓多糖体具有增强免疫功能的作用，可抗胸腺萎缩及抗脾脏增大。羧甲基茯苓多糖还具有免疫调节、保肝降酶、间接抗病毒、诱生和促诱生干扰素、减轻放射副反应、诱生和促诱生白细胞调节素等多种生理活性,无不良毒副作用[7]。白术具有抗氧化、抗衰老及免疫调节作用[8]，实验证明柴胡皂苷能直接抑制肝星状细胞内DNA合成,抑制肝星状细胞的激活,从而抑制肝星状细胞合成细胞外基质能力[9]。柴胡皂甙能降低肝纤维化动物模型Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达，使肝内增生沉积的纤维明显减少,甚至已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失[10]。氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,减轻脂质过氧化作用,抑制HSC 合成和分泌ECM 及转化生长因子β1(TGF-β1)等促纤维形成因子,从而阻止肝纤维化的进程[11]。赤芍具有良好保护肝细胞,抑制胶原纤维的合成、沉积及促进其降解作用,从而可明显改善HF 血清学指标及肝组织的病理改变,可使大鼠纤维化肝小叶结构基本恢复正常[12]。大黄能改善肝脏炎症,促进HF 的消退,并抑制TGF-β1的活性,降低TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量[13-15]。生地黄、枸杞子、当归对肝纤维化有明显的防治作用,丹参、当归、黄芪、赤芍、苦参、甘草、茯苓、柴胡、泽兰、川芎、大黄在实验性肝纤维化中显示有不同程度的抗肝纤维化作用[16]。黄芩、黄连、郁金、丹参、赤芍、茯苓、大黄、柴胡能抑制乙肝病毒、增强人体免疫功能。生地黄、大黄、丹参、赤芍能清除免疫复合物；黄芪、人参、党参、白术能增强T细胞功能[17]。

化痰活血颗粒针对本病的病因病机，采取疏肝理气、活血化瘀、清热祛湿化痰治疗，故能明显改善患者临床症状和体征，并且优于对照组；同时本方组成药物中有多种保肝、降酶、退黄、抗肝纤维化及调节自身免疫功能的药物，故有较好的改善肝功能的疗效，本研究结果显示化痰活血颗粒能明显改善肝功能，明显优于对照组。

该组方既符合中医辨证论治的原则，又从现代医学肝炎肝硬化的发病机制指导用药，并且结合现代药理学研究，故临床上能收到良好的疗效，能明显改善肝炎肝硬化患者的肝功能、临床症状、体征，其具体作用机制有待进一步研究。

[参考文献]

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[4] 冯玉彦,杨倩. 从师姚希贤教授治疗肝纤维化经验体会[J]. 中华实用中西医杂,2004,17(11):1589-1590

[5] 齐洪军,胡曼菁. 从“痰瘀”角度浅析肝纤维化的病因病机及治疗[J]. 四川中医,2004,22(6):26-28

[6] 刘为民,姚乃礼. 络病理论与肝纤维化临床[J]. 中医药学报,2003,31(1):2-4

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[8] 曹岗,张晓炎,丛晓东,等. 白术多糖的研究进展[J]. 北京联合大学学报：自然科学版，2009,23(3):14-18

[9] 陈爽,贲长恩,杨美娟. 柴胡皂甙对肝细胞增殖及基质合成的实验研究[J]. 中国中医基础医学杂志,1999,5(5):21