缬沙坦与氨氯地平联合用药和缬沙坦单药治疗高血压合并2型糖尿病的对照试验

陈华

缬沙坦与氨氯地平联合用药和缬沙坦单药治疗高血压合并2型糖尿病的对照试验

陈华

目的 评价缬沙坦与氨氯地平联合用药和缬沙坦单药治疗高血压合并2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法 本研究为随机、双盲、平行对照研究。125例高血压合并2型糖尿病患者经2周洗脱期后，给予4周缬沙坦（80 mg/d）单药治疗，89例平均坐位舒张压（SeDBP）仍≥90 mm Hg的患者随机分为缬沙坦（80 mg/d）和氨氯地平（5 mg/d）联合用药治疗组及缬沙坦（80 mg/d）单药治疗组，共随机双盲治疗8周，以SeDBP下降差值和尿白蛋白排泄率（UAER）下降值作为主要疗效指标。54例患者（联合用药组28例，单药组26例）完成了24 h动态血压监测，并作为降压疗效的评价指标。结果 随机、双盲治疗8周末，联合用药组SeDBP下降值为（13.7±5.8）mm Hg，达目的血压占 65.9%；单药治疗组 SeDBP 下降值为（7.7±6.9）mm Hg，达目的血压占37.8%，两组组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。联合用药组尿白蛋白排泄率（UAER）为（7.15±2.13）μg/min，单药治疗组尿白蛋白排泄率（UAER）为（8.76±3.01）μg/min（P<0.05）。24 h动态血压监测结果，联合用药组和单药治疗组舒张压/收缩压（DBP/SBP）的谷/峰比率（T/P）分别为83.1%/76.0%和85.8%/79.5%（P<0.05）。联合用药组与单药治疗组的不良反应发生率分别为5.2%和10.7%（P<0.01）。结论 缬沙坦与氨氯地平联合用药治疗高血压合并2型糖尿病的降压疗效明显优于缬沙坦单药治疗，且具有明显的肾脏保护作用。

联合用药； 单药； 缬沙坦； 氨氯地平； 高血压； 糖尿病

2011年，由近百位专家集体讨论和编写、历时2年完成的《中国高血压防治指南（2010年修订版）》正式颁布。在新版指南中，首次将糖尿病列为心血管疾病的等危症，合并糖尿病的高血压患者被定义为心血管疾病极高危人群。指南指出，高血压人群的糖尿病患病率平均为18%。高血压也是糖尿病心血管和微血管并发症的重要危险因素。糖尿病一旦合并高血压，可使患者心脑血管事件的风险显著增加（至少是单纯高血压或单纯糖尿病的2倍），并加速视网膜病变及肾脏病变的发生和发展，其死亡风险将增加7．2倍。糖尿病合并高血压患者的SB每下降 10 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），糖尿病相关的任何并发症风险下降12%，死亡风险下降15%。本研究旨在观察缬沙坦联合氨氯地平治疗高血压合并2型糖尿病的疗效及其对肾脏的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 125例研究对象为我院2010年7月到2012年7月收治的高血压合并2型糖尿病患者。高血压诊断依据《中国高血压防治指南2010》的诊断标准，2型糖尿病诊断依据《中国糖尿病防治指南》诊断标准。89例完成试验的患者随机分为缬沙坦与氨氯地平联合用药组41例，缬沙坦单药治疗组48例。本次研究对象不包括继发性高血压、顽固性高血压、重度心功能不全、肝肾功能不全、严重糖尿病、重度慢性阻塞性肺气肿患者和正在接受≥3种以上降压药物治疗的患者。患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 药品 缬沙坦胶囊（80 mg，qd），国药准字J20020003号，由北京诺华制药有限公司生产。氨氯地平（5 mg，qd），国药准字 H10950224号，由辉瑞制药有限公司生产。

1.3 给药方法 入选的125例高血压合并糖尿病患者在抗糖尿病治疗的基础上经2周洗脱期及缬沙坦（80 mg/d）单药治疗后，SeDBP<90 mm Hg的25/125例患者结束试验，脱落6/125例，94/125例SeDBP≥90 mm Hg的患者进入随机双盲治疗期。随机分为联合用药组（缬沙坦 80 mg/d，氨氯地平5 mg/d，44例）和缬沙坦单药组（80 mg/d，50例），治疗4周末两组诊室SeDBP仍≥90 mm Hg者剂量加倍，SeDBP＜90 mm Hg者继续服用原剂量，共随机双盲治疗8周。治疗8周后，89/125例患者完成试验，即联合用药组41例，单药治疗组48例。试验期间禁用其他影响血压的药物。

1.4 疗效评估 依据我国药审现行要求评价降压疗效。以SeDBP为主要疗效评价指标，显效：SeDBP下降10 mm Hg并降到正常或下降20 mm Hg以上；有效：SeDBP下降虽未达10 mm Hg，但降到正常或下降10～19 mm Hg；无效：未达到上述标准。次要疗效评价指标为服药第4周和第8周血压下降差值及试验结束时血压达标率（以坐位血压<140/90 mm Hg为达标）。采用SpaceLabs90217无创性动态血压监测仪（美国太空试验室）进行研究。治疗开始前和治疗8周末分别行ABPM检查。

1.5 安全性评价 患者每两周随访1次，所有入选患者进行全面体格检查，实验检查包括血常规、血生化（包括肝、肾功能、血脂、电解质、血糖、尿酸）和心电图、X线胸片等检查，服药4周及8周末复查上述观察指标，部分患者接受动态血压监测（ABPM）检查。试验期间观察有无不良反应。

1.6 统计学方法 使用EpiData 2．1a（中文版）进行数据管理。所有统计分析均在双尾、0．05显著性水平下进行。统计分析软件为SAS Ver 8．2。给药前、给药8周末的血压以±s表示。组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析。

2 结果

2.1 联合用药组和单药治疗组的基线情况比较两组在基线坐位血压、年龄、性别、身高、体重、体质指数、高血压病史和病程、家族史、高血压患者的服药情况及其他既往疾病史等方面差异均无统计学意义（P>0．05）。见表 1。

2.2 诊室血压下降幅度 随机双盲治疗4周末，联合用药组和单药治疗组的SeDBP分别下降（11．3±6．5）mm Hg 和（7．8±6．7）mm Hg，较随机双盲入组时均明显下降（P均<0．05）。随机双盲治疗4周末21例患者（联合用药组7/41，单药治疗组14/48）诊室SeDBP仍≥90 mm Hg，故分别给予剂量加倍。联合用药组和单药治疗组治疗4周末和8周末SeDBP、SeSBP下降幅度比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

表1 联合用药组和单药治疗组基本情况（±s）

表1 联合用药组和单药治疗组基本情况（±s）

组别 例数 男/女 年龄（岁）心率（次/min）联合用药组 41 28/13 62.5±2.1 25.03±2.58 5.06±1.07 4.69±1.02 1.97±1.21 2.65±0.86 1.24±0.37 290.9±88.6 96.3±5.2 146.3±12.8 74.3±8.1单药治疗组 48 31/17 63.5±2.9 25.19±2.64 5.20±0.99 4.53±1.03 1.88±1.32 2.63±0.78 1.26±0.37 301.7±97.5 96.8±5.2 147.0±14.2 74.2±7.9体质指数（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）尿酸（μmol/L）坐位舒张压（mm Hg）坐位收缩压（mm Hg）

表2 随机双盲期联合用药组和单药治疗组患者血压比较（±s）

表2 随机双盲期联合用药组和单药治疗组患者血压比较（±s）

注：差值1和差值2分别为4周末和8周末血压与给药前血压差值绝对值；与给药前相比，aP<0.05；与缬沙坦组相比，bP<0.05

组别 SeDBP（mm Hg）SeSBP（mm Hg）给药前 4周末 8周末 差值1 差值2 给药前 4周末 8周末 差值1 差值2单药治疗组 96.7±6.1 89.6±6.2 85.3±5.1 7.1±6.7 11.4±7.9 148.0±13.8 138.1±12.4 132.0±11.9 9.9±12.1 16.0±13.4联合用药组 96.6±5.9 84.5±7.6 80.9±5.3 12.1±6.5 15.7±6.8 149.1±13.2 131.2±11.9 127.6±12.7 17.9±12.4 21.5±13.1

2.3 有效率及目的血压达标率（指坐位血压降至140/90 mm Hg以下） 联合用药组和单药治疗组的总有效率分别为89.2%和57.6%，两组的总有效率比较差异有统计学意义（P<0.001）。随机双盲治疗期8周末，联合用药组和单药治疗组的达目的血压率分别为65.9%和37.8%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。

2.4 动态血压谷/峰比（T/P） 54例（联合用药组26例，单药治疗组28例）患者完成了ABPM比较观察，两组服药后24 h各时点舒张压和收缩压均较给药前下降。服药前、后24 h动态血压曲线两组均呈螺旋平行曲线。两组用药前、后各时点的血压差值P均<0.05（图1）。联合用药组和单药治疗组的舒张压/收缩压的 T/P值分别为 84.3%/74.2%和85.9%/81.5%。两组相比P<0.05，表明联合用药组每日口服1次，可24 h平稳降压。

图1 两组治疗后24 h舒张压变化情况

2.5 尿白蛋白排泄率下降值 61例（联合用药组28例，单药治疗组33例）患者完成了尿白蛋白排泄率（UAER）比较观察。治疗8周末，两组患者UAER较治疗前明显下降，联合用药组为（7.15±2.13）μg/min，单药治疗组为（8.76±3.01）μg/min，联合用药组疗效优于单药治疗组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.6 安全性指标变化及药物不良反应 ①心率变化：随机双盲治疗8周末，联合用药组和单药治疗组患者的心率分别为（74.3±8.1）次/min和（74.3±8.5）次/min，均在正常范围内，组内及组间比较差异无统计学意义。②实验室检查：89例患者治疗前及治疗8周末实验室检查数据（血尿常规、肝肾功能、血脂、空腹血糖）差异无统计学意义（P>0.05）。③药物不良事件：两组最常见的不良事件均为恶心、头晕、头痛。联合用药组和单药治疗组不良事件发生率分别为5.2%和10.7%，两组不良事件发生率比较差异有统计学意义（P=0.003）。试验期间无严重不良事件发生。

3 讨论

许多临床试验证实，治疗高血压合并糖尿病的降压药应首先考虑使用ACEI或ARB药物，对肾脏有保护作用，且有改善糖、脂代谢的益处；当需要联合用药时，应以ACEI或ARB药物为基础，亦可应用利尿剂、β受体阻滞剂或CCB。单方缬沙坦控制血压不达标时，给予小剂量氨氯地平联合治疗可获得双重效益[1]。其可能的协同机制是：缬沙坦可缓解钙离子拮抗剂对交感神经和肾素-血管紧张素系统的活化作用，氨氯地平的负钠平衡作用能减少体内钠水潴留，并且对肾小球系膜及肾小球有保护作用，可降低蛋白尿[2]。缬沙坦是一种依从性好、不良反应少的高选择性ARB，具有高质的降压效果和肾脏保护作用[3]。氨氯地平是一种长效二氢吡啶类CCB，二者均有较高的T/P值且半衰期长，联合用药效果可持续24 h以上[4]。

本研究结果表明，联合用药组和单药治疗组的总有效率分别为89.2%和57.6%，治疗期8周末联合用药组和单药治疗组的达目的血压率分别为65.9%和37.8%，联合用药组UAER降为（7.15±2.13）μg/min，单药治疗组降为（8.76±3.01）μg/min，联合用药组治疗效果显著优于单药治疗组。两组最常见的不良事件均为恶心、头晕、头痛，联合用药组和单药治疗组不良事件发生率分别为5.2%和10.7%，试验中无患者因不良反应退出。总之，缬沙坦与氨氯地平合用治疗高血压合并2型糖尿病可协同提高降压疗效、延长降压时间、提高药物依从性、减少不良反应，对肾脏的保护作用明显，是比较理想的降压组合，值得临床推广。

［1］Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the collaborative atorvastatin diabetes study（CARDS）：multicenter randomized placebo -controlled trial. Lancet，2004，364：685-696.

［2］邓少雄，郭南鸥.缬沙坦与氨氯地平治疗高血压病伴糖尿病临床分析.中国心血管病研究，2004，2：781-782.

［3］刘洋，郑志磊，杨光，等.2型糖尿病继发高血压的早期诊断与治疗.中国心血管病研究，2012，10：628-631.

［4］Allemann Y，Fraile B，Lambert M，et al.Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy：the Exforge in failure af ter single therapy （EX-FAST） study.J Clin Hyperten，2008，10：185-194.

Controlled trial of Valsartan and Amlodipine in combination with Valsartan monotherapy in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetes

CHEN Hua.Department of Geriatrics of Shanghai Pudong Hospital，Shanghai 201399，China

Objective Evaluation of effect of Valsartan and Amlodipine in combination with Valsartan monotherapy in the treatment of hypertension and its efficacy and safety in patients with type 2 diabetes.Methods The study was randomized，double blind，parallel controlled study.125 cases of hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and after a 2 week washout period after 4 weeks，given Valsartan（80 mg/d）monotherapy，89 cases of mean sitting diastolic blood pressure（SeDBP）was ≥ 90 mm Hg patients were randomly divided into Valsartan（80 mg/d）and Amlodipine（5 mg/d）combined treatment group and Valsartan（80 mg/d）monotherapy group，were randomized double-blind treatment for 8 weeks，the difference and urinary albumin excretion rate（UAER）decreased with SeDBP decrease as the main therapeutic effect index.54 patients（treatment group of 28 cases，26 cases of single drug group）completed 24 h ambulatory blood pressure monitoring，and as the evaluation index of the antihypertensive efficacy of.Results A randomized，double blind treatment at the end of the 8 week，the combination group decreased SeDBP value was（13.7±5.8）mm Hg，reach the goal blood pressure accounted for 65.9%；single drug treatment group decreased SeDBP value was（7.7±6.9）mm Hg，reach the goal blood pressure accounted for 37.8%，two groups had significant difference（P<0.01）.The combined group of urinary albumin excretion rate（UAER） was （7.15±2.13）μg/min，single drug treatment group of urinary albumin excretion rate（UAER）was（8.76±3.01）μg/min（P<0.05）.24 h ambulatory blood pressure monitoring results，the combination group and monotherapy group diastolic/systolic blood pressure（DBP/SBP）of the trough to peak ratio（T/P）were83．1%/76．0%and 85．8%/79．5%（P<0．05）．The combination group and monotherapy group，the adverse reaction rate were 5．2%and 10．7%（P<0．01）．Conclusion Antihypertensive efficacy of Valsartan and Amlodipine combination therapy is better than Valsartan in the treatment of hypertension and type 2 diabetes treatment，and has obvious protective effect on kidney．

Combined use of drugs； Single drug； Valsartan； Amlodipine；Hypertension； Diabetes

201399 上海市，上海浦东医院老年医学科

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．07．024

R587.1；R544.1

A

1672-5301（2014）07-0659－04

2014-03-26）