伏立康唑对血液肿瘤合并侵袭性真菌病患者的病原学及疗效分析

黄耘，于永祥，王思为，钱思轩

（1.厦门大学附属第一医院血液科，福建厦门361003；2.厦门大学附属第一医院普外科，福建厦门361003；3.南京医科大学附属第一人民医院血液内科，江苏南京210029）

伏立康唑对血液肿瘤合并侵袭性真菌病患者的病原学及疗效分析

黄耘1，于永祥2，王思为1，钱思轩3

（1.厦门大学附属第一医院血液科，福建厦门361003；2.厦门大学附属第一医院普外科，福建厦门361003；3.南京医科大学附属第一人民医院血液内科，江苏南京210029）

目的探索伏立康唑治疗血液肿瘤患者合并侵袭性真菌病的临床疗效和病原学分析。方法回顾性分析2010年1月～2013年12月厦门大学附属第一医院血液科收入院的血液肿瘤疾病合并侵袭性真菌病患者84例，按照临床用药分为2组，实验组42例，给予伏立康唑序贯治疗；对照组42例，给予两性霉素B脂质体治疗。分别从病原学、临床疗效、不良反应3个方面对比2种抗真菌药物的临床作用。结果实验组30例患者治疗有效，有效率为71.4%，对照组24例患者治疗有效，有效率为57.1%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组发生不良反应11例，其中神经精神症状2例，视觉异常1例，皮疹3例，低钾血症2例，肝功能异常2例，肾功能异常1例；对照组发生不良反应26例，其中神经精神症状3例，视觉异常2例，皮疹4例，低钾血症8例，肝功能异常4例，肾功能异常5例，2组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论伏立康唑是治疗血液肿瘤患者侵合并袭性真菌病的高效药物，且引发的不良事件较少。

伏立康唑；侵袭性真菌感染；血液肿瘤疾病；病原学；疗效

血液肿瘤患者如急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、造血干细胞移植术后和多发性骨髓瘤患者等由于疾病本身体液免疫、细胞免疫缺陷，又加上化疗、放疗、大剂量免疫抑制剂、骨髓移植治疗（bone marrow transplantation，BMT）并且反复大量使用广谱抗生素后中性粒细胞缺乏，免疫力低下，虽然明显改善了恶性血液病患者的预后和生存期，但却使他们成为了感染的高危人群，常出现严重感染，尤其是侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI），此病发病率逐年升高，已成为血液系统恶性肿瘤继发性感染的常见原因之一［1-3］。IFI发病率高，症状严重，早期诊断又非常困难，如未得到及时治疗，病情进展迅速，预后凶险，死亡率高，是血液肿瘤患者是否能够长期生存的关键因素［4］。早期诊断和规范化治疗的抗真菌治疗是改善这部分患者合并IFI预后和提高生存率的重要步骤，临床上常用的抗真菌药有两性霉素B脂质体、伊曲康唑、氟康唑等，存在治疗有效率低、不良反应高等问题［5-6］。本研究回顾性分析了近4年收入院的84例血液肿瘤疾病合并IFI患者，通过与常用抗真菌药两性霉素B脂质体比较，旨在探索伏立康唑对血液肿瘤患者合并侵袭性真菌病的治疗效果和安全性，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析了2010年1月～2013年12月厦门大学附属第一医院血液科收入院的血液肿瘤疾病合并侵袭性真菌病患者84例，其中急性髓细胞白血病20例、急性淋巴细胞白血病9例、慢性淋巴细胞白血病12例、慢性粒细胞白血病17例、非霍奇金淋巴瘤5例、霍奇金淋巴瘤11例、骨髓增生异常综合征6例、多发性骨髓瘤5例。男性患者46例，女性患者38例，年龄21～89岁，平均（49.56±7.32）岁，所有患者均接受过化疗或放疗或糖皮质激素、环孢素等免疫抑制治疗，排除血液肿瘤疾病诊断后使用过抗真菌药治疗患者。全部患者均在知情下签署协议书，自愿加入本研究，该研究已得到医院伦理委员会批准。按照临床用药分为2组，实验组42例，给予伏立康唑序贯治疗，对照组42例，给予两性霉素B脂质体治疗，2组患者一般资料差异无统计学意义。

1.2 诊断标准 按照中国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）》，本次研究84例患者均为侵袭性真菌感染。大部分感染部位为下呼吸道感染，小部分为皮肤感染、肠道感染和生殖道感染。

1.3 用药方法 实验组给予伏立康唑：第1天负荷剂量400mg，每12 h静滴1次，第2天起200mg，每12 h静滴1次，治疗10～30 d，在使用过程中根据药敏或经验联合使用其他广谱抗菌药物。

对照组给予两性霉素B脂质体：第1天负荷剂量0.1 mg／kg，滴速≤30滴／分，第2天增加至0.25～0.50mg／kg，剂量逐日递增至维持剂量每天1～3 mg／kg。输液浓度≤0.15 mg／mL为宜。

从病原学、临床疗效和不良反应3个方面对比2种抗真菌药物的疗效，并观察药物的不良反应。治疗过程中每天监测体温、呼吸道症状及体征改善等变化，及时送检微生物学培养，观察记录治疗前后症状与体征变化、有无视觉障碍、皮疹、恶心、呕吐和腹泻等不良反应及其严重程度、持续时间和转归。

1.4 疗效判断标准 按照卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》疗效分为痊愈、显效、进步和无效，本研究中痊愈和显效视为有效，并按照不同的基础疾病程度和侵袭性真菌病的类型计算有效率。

1.5 统计学方法 按照SPSS 19.0软件进行统计学分析，正态计量资料以“±s”表示，2组间的有效率比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较 2组患者基本情况如年龄、性别、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等比较差异无统计学意义（见表1）。

表1 2组患者一般情况比较Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 微生物学检查 84例患者经痰培养和血液培养，一共鉴别出白色念珠菌43株，光滑念珠菌16株，热带念珠菌10株，克柔念珠菌8株，毛霉菌7株，各真菌菌株比例见图1。

图1 各种类型真菌比例Fig.1 Ratio of various fungi types

2.3 临床疗效比较 实验组42例患者中，30例患者治疗有效，有效率为71.4%；对照组24例患者治疗有效，有效率为57.1%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 2组患者药物治疗效果比较［n（%）］Tab.2 Comparison of treatment efficiency between two groups［（n（%）］

2.4 不良反应比较 实验组11例发生不良反应，不良反应率为12.5%，且多数不良反应轻微、可控。其中神经精神症状2例，视觉异常1例，表现为轻度黄视和模糊，未处理，后续用药过程中逐渐消失，皮疹3例，低钾血症2例，补钾治疗后恢复正常，肝功能异常2例，经护肝、对症支持治疗后肝功能恢复正常，肾功能异常1例，改善代谢后恢复正常；对照组26例发生不良反应，不良反应率为29.8%，其中神经精神症状3例，视觉异常2例，皮疹4例，低钾血症8例，2例患者因顽固性低血钾（K＋＜3.0mmol／L）换用其他的抗真菌药物，肝功能异常4例，肾功能异常5例。2组不良反应率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

血液系统恶性肿瘤患者容易导致侵袭性真菌感染，这是临床上较为常见且极为棘手的问题［2］，有资料显示IFI患者生前确诊率不到30%［7］，由于该病常被误诊为呼吸道或其他细菌感染，在药物使用方面也是困难重重［8］，故合理的用药是临床医生需高度重视的问题。

血液肿瘤患者是并发IFI的高危人群，国内外均报道出高达20%的病死率［2，9］。随着抗真菌药物的应用，临床上发现血液肿瘤患者的真菌谱也发生了改变，念珠菌血流感染曾是院内侵袭性真菌感染的主要病原菌，占医院血流感染的第四位，病死率达40%～50%［10］；其次是侵袭性曲霉菌，如没有及早诊断和治疗，病死率高达90%～100%［11］。目前白色念珠菌感染的比例有所下降，曲霉菌感染逐渐增加，比例高达40%以上，而各种非白色念珠菌也不断增多［12］。两性霉素B脂质体虽然抗菌谱广，对除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌均有效，但其副作用如肾毒性及低钾血症较常见，临床应用过程中受到一定的限制［13］。伏立康唑是一类广谱抗真菌药物，有研究表明：无论是对于一线治疗血液病患者侵袭性真菌病还是挽救治疗，无论是抢先治疗还是经验性治疗均有明显疗效，且不良反应较少，主要表现为肝功能不良、皮疹、胃肠反应和视觉障碍等，但停药后立即好转，安全耐受性较好，因此逐渐受到国内外血液内科医生的青睐［14］。本研究通过回顾性分析了本院84例血液肿瘤疾病合并侵袭性真菌病患者发现，无论从病原学还是临床治疗效果、不良反应，伏立康唑均优于两性霉素B脂质体。

伏立康唑为一类三唑类抗菌药，它的作用机制为抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。伏立康唑抗真菌治疗有效率高，死亡率低，副作用少，是治疗血液肿瘤疾病合并IFI的有效药物，但是在临床上，仍需积极预防IFI的发生，争取做到早发现，早确诊，不误诊，不漏诊，除了治疗和纠正基础疾病状况外，还要积极观察疾病的缓解程度和速度，避免实质脏器功能的减退甚至衰竭，免疫功能的失调甚至引起严重缺陷。机体感染病原微生物后，在检测方法和手段方面也需要进一步的提高，除了痰培养和血液培养，还可通过科技手段生成免疫分子、细胞因子来激活免疫细胞，清除病原菌，在控制疾病进展的基础上，加快患者的免疫重建，调整患者的免疫机能，尽量避免治疗中发生的相关并发症。

本文在治疗中选用年龄、性别、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等都相似的患者进行治疗，实验组中有效率为71.4%，对照组24例患者治疗有效，有效率为57.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验组总的不良反应率为12.5%，对照组总的不良反应率为29.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，伏立康唑作为侵袭性真菌病一线治疗药物，不仅表现出与其他抗真菌药一样的抗菌作用，并且在临床疗效和不良反应方面更胜一筹，是临床上值得应用和推广的治疗血液病患者合并侵袭性真菌病的一线药物。

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（编校：吴茜，王冬梅）

Etiology and clinical study of voriconazole on hematologicalmalignancy patients combined w ith invasive fungal disease

HUANG Yun1，YU Yong-xiang2，WANG Si-li1，QIAN Si-xuan3

（1.Department of Hematology，First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China；2.Department of
General Surgery，First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China；3.Department of Hematology and Oncology，First Affiliated people's Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and etiology analysis of voriconazole in treatment with hematological malignancy patients combined with invasive fungal disease.Methods84 hematologicalmalignancy patientswith invasive fungal disease admitted in first affiliated hospital of Xiamen University from January 2010 to December 2013 were analyzed retrospectively，and divided into two groups according to clinicalmedication，42 cases in experimental group were

sequential treatment with voriconazole；42 cases in control group were received amphotericin B liposome treatment，the clinical effect of two antifungal drug were contrasted on three aspects such as etiology，clinical efficacy，adverse reactions.Results30 cases in experimental group were effective，the effective rate was71.4%，24 cases in control group were effective，the effective rate was 57.1%，there was significant difference between the two groups（P＜0.05）.11 cases in experimental group had adverse reactions，2 cases of neuropsychiatric symptoms，1 case of abnormal vision，3 cases of rash，2 cases of hypokalemia，2 cases of abnormal liver function，1 cases of renal dysfunction；26 cases in control group had adverse reactions，3 cases of neuropsychiatric symptoms，2 cases of abnormal vision，4 cases of rash，8 cases of hypokalemia，4 cases of abnormal liver function，5 cases of renal dysfunction；there was significant difference between the two groups（P＜0.05）.ConclusionVoriconazole is an effective drugs in treatment with hematologicalmalignancy patients combined with invasive fungal disease，and causes fewer adverse events.

voriconazole；invasive fungal infection；hematologicalmalignancy diseases；etiology；efficacy

R519

A

1005－1678（2014）09－0146－03

国家自然科学基金（81070437）

黄耘，女，汉，硕士，主治医师，淋巴瘤方向，E-mail：314278667＠qq.com；王思力，通信作者，男，副主任医师，博士，E-mail：269021239＠qq.com。