介入治疗联合甲苯磺酸索拉非尼对原发性肝癌患者生存期的影响

张北光 刘 颖

(吉林省肿瘤医院介入科，吉林 长春 130012)

消化系统恶性肿瘤中，肝细胞癌(HCC)的发生率最高〔1〕。在我国，HCC在确诊的消化道肿瘤中，发生率高达50%以上。目前其治疗主要以手术切除病变肝组织为主〔2〕。但是，随着病情的发展，健全的肝组织越来越少，通过手术便无法治疗。此时临床上常采用经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)进行姑息治疗，并且取得了一定的效果〔3〕。但是TACE不足之处在于只能缓解症状，而患者治疗后发生复发或者转移的病例并不少见。甲苯磺酸索拉非尼对巴塞罗那肝癌诊断标准中的B和C级HCC治疗效果显著〔4〕。甲苯磺酸索拉非尼是一种抑制剂，主要通过抑制肿瘤细胞内血管生成来达到抑制肿瘤生长的作用。甲苯磺酸索拉非尼联合传统的经导管肝动脉化疗栓塞术比单独使用这两种方法对晚期肝癌患者有更明显的疗效；但是，由于该实验还处于Ⅱ期临床实验中，故相关数据还不够完善〔5〕。本实验拟观察经联合治疗和单纯TACE治疗的HCC患者的生存时间和不良反应。

1 资料和方法

1.1一般资料 2010年1月至2010年12月随机选取我院甲苯磺酸索拉非尼联合TACE治疗的肝癌晚期患者和病情特征相同，接受单纯TACE治疗的肝癌晚期患者各16例。均通过影像学检查或者组织学检查确诊为肝癌。对于影像学怀疑为肝癌，但是血液生化显示甲胎蛋白(AFP)在400 ng/ml的患者，需进行组织学活检，并最终以组织学诊断为主。巴塞罗那(BCLC)分期均为B期或C期，美国东部肿瘤协作组制定的体力状况评分标准(ECOG)评分在2分(含)以下，Child-Pugh分级为A或B级。血液生化标准为：白细胞计数(WBC)≥4.0×109/L，血小板计数(PLT)≥70×109/L，血红蛋白(Hb)≥70 g/L，白蛋白(ALB)≥30 g/L，预期生存时间不少于3个月，患者本人或家属同意治疗方案并签署知情同意书。其中，联合治疗组(实验组)男9例，女7例，年龄64～77岁，平均(69.7±5.3)岁，BCLC：B期10例，C期6例；Child-Pugh：A、B级各8例；单纯TACE治疗组(对照组)男10例，女6例，年龄65～80岁，平均(70.4±9.6)岁，BCLC：B期9例，C期7例；Child-Pugh：A级9例，B级7例。两组各项指标无统计学差异。见表1。

表1 两组一般资料对比(n=16,n)

1.2TACE治疗〔6，7〕对腹腔内的目标动脉进行血管造影，包括腹腔动脉、肝固有动脉、肝总动脉、肠系膜上动脉、胃左动脉，确定肿瘤的血液供应情况。将导管(3.0～5.0F)引入上述动脉，固定导管后，通过导管向内依次注入：奥沙利铂150～200 mg，氟尿嘧啶800 mg，然后在透视监控下，继续注入30～50 mg表柔比星和5～20 ml的碘油混合液，控制速度在0.5～1 ml/min，直到观察到药物进入肿瘤供血血管。用可吸收性明胶海绵将供血血管封闭。

1.3甲苯磺酸索拉非尼治疗方法〔8〕实验组第一天服用200 mg/片的甲苯磺酸索拉非尼2片，2次/d，如有不良反应发生，根据常见不良反应评价标准，适当调整剂量。

1.4随访 随访内容包括检体、ECOG评分、Child-Pugh分级及增强CT检查。频率为8 w/次。

1.5统计学方法 利用SPSS21.0软件进行Kaplan-Meier分析。

2 结 果

2.1全面生存率 截止至2013年12月31日，最少随访1次，共2个月；随访24次，最长48个月。14例死亡，其中实验组6例，1例死于急性心肌梗死，其余均死于肝癌，3年存活率为57.14%，最长生存时间为48个月，生存中位时间为25个月；对照组死亡10例，均死于肝癌晚期，3年存活率为37.5%，最长生存时间为31个月，生存中位时间为17个月。见图1。

图1 两组生存率Kaplan-Meier分析

2.2两组不良反应发生情况 两组均未出现Ⅲ级以上的不良反应。总体不良反应发生率为84.37%。绝大部分患者在进行对症治疗后，症状消失或缓解，对照组有1人在进行乏力的对症治疗后无效。两组手足综合征、腹泻、口腔发炎发生率有显著差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良反应发生情况〔n(%),n=16〕

3 讨 论

世界卫生组织统计的因癌症致死的人数中，因肝癌死亡的人数高居第二位〔9〕。全世界每年大约有60万人罹患肝癌，而我国每年罹患肝癌的人数占到了50%以上，高达30.6万人。因为肝癌在起病初期没有明显的症状和体征，故一般很难察觉，大部分患者已经发展为中晚期，耽误了最佳的治疗和手术时机。我国人口肝炎发病率高，患病人口多，大多数肝癌患者均患有不同种类、不同程度的肝炎。在这个基础性上，肝癌更加难治，并且预后十分不理想〔10〕。

目前对大多数肝癌晚期的患者，多采用姑息治疗〔11〕，即TACE。TACE治疗肝癌主要是通过抑制肿瘤内血管的生成来控制肿瘤的生长。但是美中不足的是，TACE不能是根治肿瘤，其远期疗效十分不理想。对于体积较大，包膜不完整的肝肿瘤，其生长速度、转移速度均远远超过了TACE的控制范围，故对于这样的肿瘤，TACE的作用微乎其微。TACE在阻断肿瘤的血液供应的同时，不可避免地也对肿瘤周围的正常肝组织也形成了缺血缺氧的环境，在抑制肿瘤生长的同时，健康的肝组织也在不断地受到危害。

2005年，拜耳公司研制除了蛋白靶向药物——甲苯磺酸索拉非尼。索拉非尼是口服药物，主要针对已知传统治疗方法无效或者无法耐受的消化道肿瘤。其机制是作用于RAF激酶，这种激酶存在于RAF/MEK/ERK信号传导通路中。RAF激酶被阻断后，肿瘤细胞增殖速度变慢；与此同时，索拉非尼也可以抑制肿瘤内血管的生成，这主要是通过作用于血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-β酪氨酸激酶实现的。国外有报道〔11〕称索拉非尼可以大大延长HCC晚期患者的生存时间，并且具有十分优良的耐受性。甲苯磺酸索拉非尼也揭开了分子靶向治疗HCC的序幕。

甲苯磺酸索拉非尼联合TACE治疗肝癌晚期的患者，其原理为，TACE阻断了癌细胞的血液供应，在这种情况下，会刺激癌细胞新生大量血管，而甲苯磺酸索拉非尼正好可以抑制血管生成。本次实验的不足之处在于实验样本较小，只能用M-K法分析其生存率，而且患者病情的发展可能存在时空差异性。

4 参考文献

1秦叔逵，龚新雷.索拉非尼治疗原发性肝癌的研究进展〔J〕.临床肿瘤学杂志，2008；13(12)：1057-68.

2周爱萍，孙 燕.多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展〔J〕.癌症进展，2006；4(6)：529-33.

3Zhang L,Gong F,Zhang F,etal.Targeted therapy for human hepatic carcinoma cells using folate-functionalized polymeric micelles loaded with superparamagnetic iron oxide and sorafenib in vitro〔J〕.Int J Nanomed，2013；8(1)：1517-24.

4周 静.原发性肝癌中医证型与TACE前后肝功能改变关系的研究〔D〕.山东：山东中医药大学，2012：17-24.

5兰春虎，王常友.原发性肝癌TACE治疗进展〔J〕.当代医学，2009；15(23)：500-2.

6Yoo EJ,Shin HS,Uim S,etal.Orthotopic liver transplantation after the combined use of locoregional therapy and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Oncol Targets Ther，2013;6(2)：755-9.

7李 征.TACE联合热学疗法治疗肝癌的系统评价和Meta分析〔D〕.甘肃：兰州大学，2013：1394-420.

8John D，Hainsworth DM，Waterhouse WC,etal.Sorafenib and everolimus in advanced clear cell renal carcinoma：a phase Ⅰ/Ⅱ trial of the SCRI Oncology Research Consortium〔J〕.Cancer Investig，2013;31(5)：323-9.

9王 芳，符立梧.多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展〔J〕.中国药理学通报，2008;24(8)：1117-20.

10韩国宏，白 苇，梁 洁.TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞肝癌的初步观察〔J〕.临床肿瘤学杂志，2009;14(5)：401-4.

11Kim DH,Jeong YI,Chung CW,etal.Preclinical evaluation of sorafenib-eluting stent for suppression of human cholangiocarcinoma cells.〔J〕.Int J Nanomed，2013;8(3)：1697-711.