联合或单独应用卡培他滨治疗晚期转移性乳腺癌的疗效及影响因素

王小松 谢 宁 杨小红 刘莉萍 吴 晖 肖华伍 欧阳取长

(湖南省攸县人民医院，湖南 攸县 412300)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率已跃居女性恶性肿瘤的首位〔1〕。本文共观察127例湖南省肿瘤医院2009年9月至2013年3月联合或单独应用卡培他滨治疗的晚期转移性乳腺癌患者，并随访至2013年9月，就其临床疗效等相关因素进行回顾性分析。

1 材料与方法

1.1一般资料 127例女性患者年龄28～70〔平均(48.9±20.2)〕岁，均经病理确诊且行免疫组化检查，受体状况：雌激素受体/孕激素受体(ER/PR)(+) 76例，ER且PR(-)51例；乳腺癌表皮生长因子(cerbB)-2()或荧光标记原位杂交(FISH)检测阳性25例(其中14例联合应用赫赛汀)，cerbB-2(-或+)或FISH检测阴性73例，cerbB-2未明29例。月经状况：绝经 66例，未绝经 61例。复发转移部位最少1个，最多7个，共375个，平均3.0个，复发转移部位前5位分别是骨(54.3%)，锁骨上淋巴结(47.2%)，肺(42.5%)，肝(36.2%)，胸壁(35.4%)。

1.2化疗情况 应用卡培他滨化疗前进行美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0分85例，1分33例，2分8例，3分1例。应用含卡培他滨联合化疗的方案分别为：NX 72例，TX 28例，GX 13例，NXH或XH 14例(X为卡培他滨、N为长春瑞滨、T为多西他赛、G为吉西他滨、H为赫赛汀)，化疗的周期数最少为1个，最多为15个，中位周期数为4个。其中联合化疗后非进展病例中有50例改用卡培他滨单药维持。所有卡培他滨每周期剂量均为1 000～1 250 mg/m2，2次/d，D1～14，每21～28 d为1个周期。

1.3评价标准和观察指标 按照实体瘤治疗反应评价标准〔2〕(RECIST1.1)评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。观察指标为客观有效率(ORR，CR+PR)和疾病控制率(DCR,CR+PR+SD)、无进展生存时间(PFS)。不良反应按WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理 利用SPSS18.0软件对DCR采用χ2检验、对不同影响因素间的PFS采用log-rank检验，采用Cox回归模型确定PFS独立影响因素。

2 结 果

2.1近期疗效和随访情况 近期疗效为：CR 3例、PR 61例、SD 47例、PD 13例；ORR 50.4%，DCR 87.4%，另有3例未评价(NA)。127例晚期转移性乳腺癌患者生存情况为： PFS(时间从应用卡培他滨联合化疗开始计算，以下同)1～44个月(中位时间7.0个月)。见图1。

图1 127例晚期转移性乳腺癌患者PFS曲线图

采用Cox回归模型分析结果显示联合化疗周期数长短是PFS的独立影响因素(b=-1.662，SE=0.333，Wald=24.865，95%CI：0.099～0.365，R=0.190，P<0.001)，长联合化疗周期数的PFS危险度是短联合化疗周期数的0.19倍。

2.2毒副反应 本组毒副反应较少，血液学毒性Ⅰ度 2例，Ⅱ度 4例；消化道反应Ⅰ度 8例，Ⅱ度 5例；手足综合征Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。

2.3近期疗效和PFS的影响因素分析 近期疗效和PFS与年龄、ECOG评分、月经状况、受体状况、化疗周期数、转移部位等因素的关系见表1。

表1 不同临床病理特征患者近期疗效和PFS(n)

3 讨 论

随着医学诊疗技术的不断发展，多种抗癌新药不断在临床广泛应用，乳腺癌5年生存率可达90%〔2〕。尽管如此，乳腺癌的复发与转移仍达30%〔3〕，而且这部分患者基本已进行多次化疗，对蒽环类和紫杉类耐药〔4〕。卡培他滨是一种选择性肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯类化疗药物，它通过肝脏和肿瘤内的3种酶转化为氟尿嘧啶〔5〕。药物口服后在小肠完整吸收，经肝脏羧基酯酶代谢为5′-脱氧-5-氟胞苷，再在肝脏和肿瘤细胞内的胞苷脱氨酶催化转化为5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷，最后经胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(dThdPase)催化转化为氟尿嘧啶而发挥细胞毒作用〔6〕。乳腺癌组织富含的dThdPase(即血小板衍生内皮细胞生长因子)是一种肿瘤血管生成因子，它在各种实体瘤中比相应的非癌组织高表达〔7〕，尤其对于化疗不敏感的乏氧区活性更高。放疗及紫杉类、环磷酰胺等药物还可引起胸苷磷酸化酶活性上调〔8～13〕。Ishikawa等〔6〕证实，口服卡培他滨化疗在肿瘤内产生的5-氟尿嘧啶浓度是血浆和肌肉中的127倍和22倍，而常规用5-氟尿嘧啶在肿瘤、血浆和肌肉中的浓度却无明显差异。因此，卡培他滨是具有选择性的口服化疗药物。

晚期转移性乳腺癌的治疗目的是减轻患者痛苦，提高患者生活质量，延长患者生存时间。总体目标是控制疾病，并将疾病转变为慢性过程。

2011年Gennari〔7〕等研究及PFS结果显示延长化疗时间，患者受益更多。本研究提示卡培他滨延长化疗周期数与短化疗周期数相比，前者能明显提高近期疗效和延长无进展生存时间。这与Gennari等〔7〕的资料异曲同工。

综上所述，联合或单独应用卡培他滨治疗晚期和(或)既往化疗失败的转移性乳腺癌有较好的疗效且毒副作用小，并能延缓病情进展、延长无进展生存时间，并且长化疗周期数比短化疗周期数更有优势。对于应用卡培他滨为基础的化疗方案有效的患者后续可以采用卡培他滨进行维持治疗。

4 参考文献

1安富荣,戈升荣,祝德秋.卡培他滨的药理特性及临床应用进展〔J〕.中国新药与临床杂志,2002;21(8):503-7.

2姜丽娜,丁世英,熊慧华,等.胸苷磷酸化酶在瘤组织中表达的研究〔J〕.中华肿瘤杂志,2004;26(5):297-9.

3Blum JL,Dieras V,Lo Russo PM,etal.Multicenter,phase Ⅱ study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients〔J〕.Cancer,2001;92(7):1759-68.

4Miller KD,Chap LI,Holmes FA,etal.Randomized phase Ⅲ trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2005;23(4):792-9.

5Reichardt P,Von Minckwitz G,Thuss-Patience PC,etal.Multicenter phase Ⅱ study of oral capecitabine (Xeloda) in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy〔J〕.Ann Oncol,2003;14(8):1227-33.

6Ishikawa T,Utho M,Sawada N,etal.Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine,a new oral fluoropyrimidine carbamate,in human cancer xenografts〔J〕.Biochem Pharmacol,1998;55(7):1091-7.

7Gennari A,Stockler M,Puntoni M,etal.Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer:a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials〔J〕.J Clin Oncol,2011;29(16):2144-9.

8董立新,董淑芬,李文军,等.乳腺癌脑转移放疗联合卡培他滨加紫杉醇化疗疗效观察〔J〕.中国肿瘤临床,2011;38(17):1046-7.

9毕益明,付 艳,陈秀芳,等.吉西他滨联合卡培他滨治疗难治性乳腺癌的临床研究〔J〕.现代肿瘤医学,2010;18(10):1970-2.

10白秀丽,李际君.卡培他滨联合多西紫杉醇治疗晚期蒽环类耐药乳腺癌临床观察〔J〕.河北医药,2009;31(14):1774-5.

11肖华伍,欧阳取长.洛铂联合卡培他滨治疗22例晚期乳腺癌的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志,2013;18(3):246-8.

12王 峥,康华峰,王西京,等.吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌〔J〕.现代肿瘤医学,2011;19(10):2031-3.

13黄红艳,江泽飞,王 涛,等.卡培他滨单药或联合方案治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性〔J〕.中华肿瘤杂志,2011;33(11):850-2.