阿德福韦对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒动力学影响

官 亮 邓 欢 龚 辉 邱梦标 方丽霖 程海涛

(南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003)

HBeAg阴性慢性乙型肝炎是指在肝炎患者血清中HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗HBe阳性或阴性，而乙型肝炎病毒(HBV)DNA阳性，丙氨酸转氨酶(ALT)反复或持续异常，或肝组织检查存在明显肝炎病变〔1〕。研究表明，在全球范围内HBeAg阴性慢性乙型肝炎的发病率逐年增加，呈缓慢增高的趋势〔2〕。在我国，超过40%慢性乙型肝炎患者为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎发病率的首位。目前，随着科技的发展，医疗技术水平的提高，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗成为攻克慢性乙型肝炎的首要挑战目标。为使患者能够得到更好的治疗效果，寻找治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的最优方案，本文旨在探讨阿德福韦(PMEA)对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒动力学的影响，观察患者的病毒动力学变化及治疗效果之间的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2010年12月至2012年12月在我院治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者80例。其中男52例，女28例，年龄26～54〔平均(38.9±4.5)〕岁。均根据《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准确诊为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg阴性，HBsAg阳性持续时间超过6个月，两次ALT检测均超过80 U/L，为正常值上限(40 IU/L)的2～10倍，且两次检测时间间隔>1个月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。所有患者均同意参与本次研究，并签署知情同意书。

1.2方法 对所有患者给予PMEA酯(葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20050651，批号：07070076)10 mg，1次/d，口服，连续服用超过12个月。于服药后1、2、3、6、9、12个月时收集患者血清标本，对血清标本进行HBV DNA测定。采用由西安天隆科技有限公司生产的实时荧光定量PCR仪进行检测，监测范围为4.2×102～1.0×108copies/ml，检测过程中使用的试剂均由深圳匹基生物有限公司生产。ALT试剂盒由欧洲Mabtech公司生产，采用南京华东电子有限公司生产的DG8系列全自动生化分析仪。

1.3观察评价指标 完全应答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒学应答：HBV DNA下降超过1.0×104copies/ml。观察统计服用PMEA后1、2、3、6、9、12个月时发生病毒学应答的患者例数及12个月后相应的完全应答率。

1.4统计学方法 应用SPSS18.0软件进行方差分析及χ2检验。

2 结 果

2.1服药后各时间段发生病毒学应答的患者例数 服药后1、2、3、6、9、12个月时发生病毒学应答的患者例数分别为4、15、33、54、64、71例，各时间点发生病毒学应答的患者例数存在明显差异，随时间的增长，发生病毒学应答的患者例数明显增加，差异具有统计学意义(r=0.868，P<0.05)。见图1。

图1 各时间段发生病毒学应答的患者例数

2.2服药后各时间点发生病毒学应答率的变化比较 各时间点发生病毒学应答率存在明显差异，随着时间的增长，其完全应答率逐渐降低(r=0.795，P<0.05)。见表1。

表1 服药后各时间点发生病毒学应答率的变化比较

3 讨 论

HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一种，具有发展为严重进展性肝病肝硬化或肝细胞癌(HCC)的潜在性威胁，并且其发病率逐年增高〔3〕。2002年，经美国FDA批准PMEA为治疗慢性乙型肝炎的口服药。服用PMEA酯后，由于其为核苷类药物，在体内可通过简单的生化反应，迅速转化为PMEA，从而更好地发挥抗病毒作用〔4〕。具体机制为PMEA酯在体内迅速转化为PMEA，通过细胞激酶的催化作用，使其磷酸化为具有活性的二膦酸盐。阿德福韦二磷酸盐(PMEApp)能够竞争dATP，导致HBV逆转录酶受到抑制，或与病毒DNA链整合到一起使其复制终止，因此对HBV DNA的复制具有较强的抑制作用〔5，6〕。PMEA具有使早期乙型肝炎患者ALT恢复正常水平，使HBV DNA阴转的功效，并且能使组织内HBV闭合环状DNA(cccDNA)的含量持续降低〔7〕。并且在治疗后12个月内一般不会产生耐药性〔8〕。然而部分ALT恢复正常水平及HBV DNA阴转的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在治疗结束后不能产生完全应答，其结果说明除了病毒的耐药因素外，还有其他对PMEA的治疗效果产生影响的因素存在〔9〕。目前，PMEA已经得到临床医师的广泛认可，成为抗HBV的一线药物。

相关研究表明，在3～6个月期间，发生病毒学应答的患者例数最多〔10〕，与本研究相符。说明PMEA在6个月时得到的病毒学应答最为理想。即能够越早获得病毒学应答的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者有更大的概率获得完全应答。本次试验中，服用PMEA后2个月内，最有希望获得完全性应答。同时本次研究结果也表明，HBV DNA的长时间高水平复制是导致患者出现耐药性的危险因素之一。

4 参考文献

1刘添皇，何宗运.阿德福韦酯对HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒动力学的影响〔J〕.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2012；6(6)：622-3.

2梁嘉仪，杨小安，张 卡，等.阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者4年疗效观察〔J〕.中华实验和临床病毒学杂志，2011；25(5)：384-6.

3张忠宝.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效分析〔J〕.中国实用医药，2012；7(26)：147-8.

4严喜章.阿德福韦对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒动力学影响〔J〕.中华医院感染学杂志，2011；21(18)：3934-5.

5李成伟，赵连荣，丁 洋，等.聚乙二醇化干扰素-α-2a治疗慢性乙型肝炎病毒动力学变化与疗效关系研究〔J〕.中国实用内科杂志，2013；33(6)：482-3.

6Marcellin P，Chang TT，Lim SG，etal.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B〔J〕.Hepatology，2008；48(3)：750-8.

7黄绍萍，卢水华，王介非，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型病毒性肝炎HBeAg转阴影响因素分析〔J〕.中国实用内科杂志，2009；29(11)：1044-5.

8李声方，赵登蕴，刘贵章，等.影响干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的因素探讨〔J〕.实用肝脏病杂志，2008；11(2)：90-1.

9王 微，窦晓光.阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒动力学与疗效关系的研究〔J〕.华北煤炭医学院学报，2009；11(4)：464-5.

10Kennedy PT，Lee HC，Jeyalingam L，etal.NICE guidelines and a treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B:a review of 12 years’ experience in west London〔J〕.Antivir Ther，2008；13(8)：1067-78.