利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染重症肺炎的疗效观察

秦红梅 冀 红

(大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011)

近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎在医院重症感染性肺炎中占首位〔1〕。传统应用万古霉素治疗MRSA感染肺炎的疗效确切，但药物不良反应(ADR)时有发生，限制其在临床上的广泛应用。利奈唑胺是第1个上市的恶唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗MRSA引起的感染。目前，国外对万古霉素与利奈唑胺治疗MRSA感染疗效比较已有文献报道〔2〕，本文拟比较利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA感染肺炎临床疗效及ADR。

1 资料与方法

1.1研究对象 2011年1月至2012年2月在我院呼吸科住院病原学已确诊为MRSA感染重症肺炎的患者120例，随机分为对照组和治疗组各60例，年龄35～75岁。对照组应用万古霉素治疗，男34例，女26例。治疗组应用利奈唑胺治疗，男28例，女32例。入组标准：①符合中华医学会2006年制定的《医院获得性肺炎诊断和治疗指南》诊断标准；②合并一种至多种疾病，除13例因首次痰培养检出MRSA未使用过其他抗生素外，其余患者分别使用过头孢二代、头孢三代、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等抗生素；③排除接受其他医学治疗，或对利奈唑胺和万古霉素过敏的患者。两组一般资料差异无显著性(P>0.05)。

1.2给药方法 在整个研究过程中，根据病情需要均给予相应的补液、止咳、化痰、雾化吸入、营养支持等对症治疗。治疗组给予利奈唑胺静脉滴注600 mg/次，2次/d。对照组给予万古霉素静脉滴注1 g/次，2次/d。治疗7～14 d。治疗前后进行痰细菌学培养鉴定和药敏感试验。采用一次性吸痰管咽喉深部取痰液标本。痰培养采用梅里埃全自动细菌鉴定仪进行细菌鉴定。药敏试验采用Kirby-Bauer法(K-B)纸片扩散法。结果判定按2005年美国临床实验室标准化委员会(NCCIS)标准。

1.3疗效评价标准 按我国卫生部药政局标准《抗菌药物临床应用指导原则》〔1〕，根据患者临床症状、体征、实验室检查、细菌学检查、X线胸片检查等进行综合评定。按照痊愈、显效、进步、无效4级评定。①痊愈：患者症状体征、实验室检查、细菌学检查、X线胸片检查恢复正常；②显效：上述指标有一项未完全恢复正常；③进步：患者症状有所减轻，但不是十分明显；④无效：药物治疗3 d后症状体征无改善或反而加重。⑤总有效率=痊愈+显效+有效。采用药物不良反应量表(TESS)评定安全性，评定时间与治疗时间同步。

1.4统计方法 采用SPSS13.0软件进行t和χ2检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 对照组总有效率为73.33%(显效率53.33%，痊愈18例，显效14例，有效12例，无效16例)，与治疗组为88.33%(显效率61.67%，痊愈28例，显效9例，有效16例，无效7例)比较，差异有统计学意义(P=0.043)。

2.2细菌学疗效比较 治疗组细菌消除率〔96.67%(58/60)〕高于对照组〔90.00%(54/60)，P=0.039〕。两组治疗前均分离到MRSA，药敏试验对利奈唑胺和万古霉素均敏感。

2.3安全性结果 对照组和治疗组皮疹、瘙痒；头痛、发热；恶心、呕吐、腹泻等常见不良反应发生率相近(P=0.062)。血红蛋白下降；白细胞下降；血小板减少利奈唑胺组高于万古霉素组(P=0.041)。听力下降、局部静脉炎、红人综合征、肾功损害、肝功损害等发生率万古霉素组高于利奈唑胺组(P<0.05)。见表1。

表1 两组药物不良反应发生率〔n(%)〕

3 讨 论

我国MRSA感染的重症肺炎发生率约为33%～90%〔3〕，治疗MRSA感染的重症肺炎主要药物是万古霉素和利奈唑胺，临床应用各有其特点。

本研究显示治疗MRSA感染的重症肺炎万古霉素和利奈唑胺的总有效率均高于70%，对MRSA均未耐药，疗效肯定。治疗组临床疗效和细菌学疗效略高于对照组。其中原因可能有以下几点：①利奈唑胺可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。而万古霉素对革兰阴性菌无效，MRSA感染的重症肺炎患者部分同时伴有革兰阴性菌感染，因此影响了万古霉素的疗效。而利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，通过与细菌50 S亚基的23 S核糖体RNA上的位点结合，从而阻止形成70 S始动复合物，破坏细菌转译，抑制蛋白质合成，发挥杀菌和抑菌的双重作用〔4〕。利奈唑胺通过以上与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此与其他类别的抗菌药物间不具有交叉耐药性。②由于利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，因此在具有本质性或获得性耐药特征的革兰阳性细菌中，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺无影响，包括存在修饰酶、主动外排机制及细菌靶位修饰和保护作用〔5〕。而万古霉素分子量较大，通过生物膜跨膜转运的能力偏低，导致肺组织的药物浓度不足，不能有效控制细菌生长。③在抗菌药物的分级管理中，利奈唑胺和万古霉素同被列入特殊管理类别。在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时，使用利奈唑胺和万古霉素可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。本次研究所选取样本均为病原学诊断明确为MRSA感染肺炎患者。由于万古霉素使用了大约超过50年，MRSA对万古霉素的敏感性已逐渐降低。MRSA感染的重症肺炎患者多机体抵抗力差，伴有其他基础疾病，病史较长，耐药性较强，更使得万古霉素治疗的效果下降明显。而利奈唑胺在我国上市时间短，应用较少，耐药更是稀少。

此次研究对使用利奈唑胺的患者每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过1 w，或以前有过骨髓抑制病史，或合并使用能诱导发生骨髓抑制的其他药物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗菌药物治疗的患者。对发生血红蛋白下降、白细胞下降、血小板减少的患者医师曾考虑停用利奈唑胺，最终权衡利弊仅3例停用。目前认为血小板减少与骨髓抑制，免疫介导有关〔6〕。本研究中，发生血红蛋白下降、白细胞下降、血小板减少的患者中有4例年龄超过60岁，因此推测，发生血红蛋白下降、白细胞下降、血小板减少与年龄有关。患者年龄大，则机体免疫功能下降，提示血红蛋白下降、白细胞下降、血小板减少以免疫介导的可能性大。本研究结果显示巨核细胞数正常，因此进一步推测利奈唑胺起血小板减少的机制是免疫介导而非骨髓抑制。基于以上不良反应，在应用利奈唑胺引过程中应密切监测血红蛋白下降、白细胞下降、血小板减少等动态变化趋势，必要时采取停药、加用升血小板、升血红蛋白、升白细胞等药物措施，根据患者临床实际状况合理用药。其中1例红人综合征为正常速度输注万古霉素下发生，值得注意。与万古霉素相比，利奈唑胺不是细胞色素酶p450(CYP)的诱导剂，不能由人CYP代谢，且具有肝、肾双通道排泄的特点，因此，利奈唑胺肝、肾损害发生率较少，这也与此次研究结果相符。

4 参考文献

1中华医学会，中华医院管理委员会药事管理委员会，中国药学会医院药学专业委员会.抗菌药物临床应用指导原则〔J〕.中华医学杂志，2004；84(22)：1857-60.

2De Cock E.Krueger WA，Sorensen S，etal.Cost-effectiveness of Iinezolid vs vancomycin in suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial neumonia in Germany〔J〕.Infection，2009;37:123-32.

3Wang Z,Cao B，Liu YM，etal.Investigation of the prevalence of patients cocolonized or infected with methicillin-re-sistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci in China:a hospital based study 〔J〕.Chin Med J(Eng)，2009;122(11)：1283-8.

4刘 晓，梁 雁，孙培红.利奈唑胺相关血小板减少1例 〔J〕.药物不良反应杂志，2009;11(4)：293-4.

5Mccluggage LN，Lee，KY，Potter TA，etal.Implementation and evaluation of vancomycin nomogram guidelines in a computerized prescriber-order-entry system〔J〕.Am J Health Syst Pharm,2010;67(1):70-5.

6叶 忠，徐荣良，郑 兴，等.长疗程高剂量利奈唑胺致可逆性血小板减少1例 〔J〕.中国新药与临床杂志，2008;27(5)：394-5.