激素联合他克莫司和咪唑立宾治疗伴乙肝病毒感染的狼疮性肾炎10例

吴艳英 卢雪红 于宏宇 刘声茂 陈想娜

(吉林大学第二临床医院肾病内科，吉林 长春 130041)

系统性红斑狼疮(SLE)病变可累及多个器官和组织，肾脏是最常受累的器官，狼疮性肾炎(LN)是我国最常见的继发性肾小球肾炎。在我国，乙型肝炎病毒(HBV)感染已超过1亿人，不乏出现合并HBV感染的LN患者，研究显示大剂量激素和免疫抑制剂的应用可以引起HBV的激活复制，导致肝脏损害加重。本文回顾性分析10例LN合并HBV感染患者给予小剂量甲泼尼龙、咪唑立宾、他克莫司及阿德福韦酯联合治疗，取得较好的疗效，避免出现严重毒副反应。

1 对象与方法

1.1一般资料 2009年11月至2012年10月在我院住院行肾穿刺活检确诊的LN合并HBV感染的病例10例，均符合美国风湿病学会1997年修订的SLE分类诊断标准〔1〕，有完整的病史及实验室检查记录，女8例，男2例，年龄15～50岁，病程1个月～7年，排除过敏性紫癜肾炎、乙型肝炎相关性肾炎及糖尿病等所继发的肾损害，血清HBV抗原阳性，其中Ⅱ型LN 3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型4例，Ⅴ型1例。

1.2方法

1.2.1肾组织病理检查 所选患者均行肾穿，标本分别做光镜、免疫荧光检查，部分标本送电镜检查。按照2003年修订的LN分型国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)标准进行病理分型〔2〕。Ⅰ型：轻微病变型LN；Ⅱ型：系膜增生性LN；Ⅲ型：局灶性LN；Ⅳ型：弥漫性LN；Ⅴ型：膜性LN；Ⅵ型：终末期硬化性LN。

1.2.2治疗方法 甲泼尼龙 32 mg/d，布雷迪宁150 mg/d (顿服)，他克莫司 0.05～0.1 mg·d-1·kg-1，体重 (血药浓度维持在2～6 ug/L)，阿德福韦酯(10 mg/d)。治疗过程中如出现谷丙转氨酶升高给予保肝降酶治疗，暂不停药，如有HBV-DNA滴度明显升高立即停药。同时包括其他治疗：①一般治疗：预防感冒，常规低盐低脂饮食，血清白蛋白(ALB)过低者适当补充白蛋白；②抗凝、改善循环治疗；③治疗期间可继续使用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂，如血压控制不满意则给予钙离子拮抗剂。

1.2.3观察指标 (1)24 h尿蛋白定量；(2)ALB；(3)血肌酐、尿素氮；(4)肝功能(ALT)、甘油三酯、胆固醇；(5)SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分；(6)HBV-DNA滴度；(7)他克莫司血药浓度。

1.2.4疗效评定 (1)完全缓解：24 h尿蛋白定量﹤0.3 g，血浆ALB﹥35 g/L，肾功能正常，肝功能正常，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(2)部分缓解:24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%，血浆ALB较治疗前升高，﹥30 g/L，肾功能正常，肝功能ALT下降，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(3)无效：临床症状及实验室检查未见明显改善。

1.2.5统计学方法 应用SPSS11.5软件行t和χ2检验。

2 结 果

2.1疗效评价 10例患者中，5例(50%)完全缓解，3例(30%)部分缓解，2例(20%)无效，总有效率80%。

2.2实验室检查 24 h尿蛋白定量在治疗2 w时即开始出现明显下降(P<0.05)，在8 w至疗程结束显著下降(P<0.01)；ALB在治疗2 w时明显上升(P<0.05)，4 w时已显著上升(P<0.01)，直至疗程结束；总胆固醇在治疗24 w时较治疗前比较显著下降(P<0.05)，甘油三酯在治疗第12周时与治疗前比较明显下降(P<0.05)，治疗24 w时较治疗前比较差异更显著(P<0.01)，直至治疗结束；患者在治疗过程中肌酐、尿素氮平稳波动，谷丙转氨酶较治疗前好转；SLEDAI评分在治疗8 w时较治疗前比较显著下降(P<0.05)，治疗24 w时较治疗前比较差异更显著(P<0.01)。见表1。

2.3HBV-DNA滴度检测 10例患者治疗前HBV-DNA滴度均>1×106/L，用药后每4周检测HBV-DNA滴度，治疗48 w后患者HBV-DNA滴度有8例﹤1×105/L，较治疗前明显好转，2例无降低，略有升高。

2.4他克莫司血药浓度 波动在2.20～5.68 μg/L之间，平均药物浓度保持在3.83～4.79 μg/L的水平，呈平稳波动。

2.5不良反应 治疗过程中，10例患者均未出现严重不良反应。4例出现轻微胃肠道反应，表现为食欲减退、腹泻，3例出现轻度转氨酶升高，经保肝治疗后恢复正常，1例治疗24 w时HBV-DNA滴度略有升高，但肝功能无明显损害，因其24 h尿蛋白定量及血ALB无明显好转，停止治疗，另1例HBV-DNA滴度升高的患者出现转氨酶升高(ALT高于正常值3倍)，经保肝治疗2 w未见明显下降，在治疗24 w时24 h尿蛋白定量及血白蛋白无明显好转，停止治疗，所有患者均未出现肾功能损害、骨髓抑制等免疫抑制剂的毒性反应。

表1 治疗前、后各观察指标变化情况±s，=10)

3 讨 论

我国是乙肝大国，约25%为慢性乙型肝炎病人〔3〕。临床上常见合并HBV感染的LN患者。目前对LN的治疗主要是免疫抑制治疗，包括糖皮质激素联合细胞毒药物及其他免疫抑制剂。此类患者在接受激素免疫抑制剂治疗的同时，可以引起HBV的激活复制，导致肝脏损害加重，甚至出现肝功能衰竭，危及生命。很多学者及肾脏病临床医生都在寻找一种有效的且副作用小的方案来解决该问题。4年来，本院尝试应用小剂量激素联合他克莫司、咪唑立宾及阿德福韦酯治疗此类患者。阿德福韦酯是一种小分子单核苷酸类似物。研究表明，阿德福韦酯使HBV DNA滴度迅速降低，使ALT和天冬氨酸转移酶(AST)恢复正常率提高，并能显著改善肝脏组织炎症坏死反应，改善肝组织纤维化〔4,5〕。咪唑立宾是一种咪唑类核苷。能够特异性抑制T、B淋巴细胞的分裂和增殖，进而产生免疫抑制作用〔6〕。由于其毒性相对较低，过去的十五年中，咪达唑仑常常用来代替硫唑嘌呤，成为免疫抑制药物的一个组成部分，用来治疗肾移植患者、IgA肾病、SLE、儿童肾病综合征(NS)、激素耐药和激素依赖性NS〔7〕。他克莫司是一种大环内酯类强效免疫抑制剂，通过对钙调素的抑制作用、对T细胞的活化作用、对T辅助细胞依赖型B细胞增生的抑制作用及对淋巴因子及受体表达的抑制而达到免疫抑制作用。最初主要用于肝移植及肾移植等器官移植后的排斥反应，近年一些学者提出用他克莫司治疗NS。Miao等〔7〕应用低剂量的他克莫司和泼尼松联合治疗轻度系膜增性肾病综合征患者，6个月后完全缓解(96.66%)，部分缓解(3.33%)。在对照组中完全缓解(90%)，部分缓解(10%)；他克莫司组在第2周开始即出现尿蛋白的下降和血清白蛋白的升高，对照组出现在1个月后。Tanaka等〔8〕阐述了霉酚酸酯、他克莫司、咪唑立宾与激素多药联合治疗LN的可靠疗效及安全性。Szeto等〔9〕报道了他克莫司对V型LN疗效，他克莫司组完全缓解和部分缓解率分别为27.8%和50%，对照组分别为15.8%和47.4%，他克莫司组无严重的不良影响。

本研究患者在治疗过程中肌酐、尿素氮平稳波动。治疗过程中血压升高、肌酐上升、高血糖、股骨头坏死、肝脏损害等不良反应的发生率低。甲泼尼龙、咪唑立宾、他克莫司及阿德福韦酯联合治疗合并HBV的LN起效快、缓解率高、不良反应轻，但这一结果尚需更多临床研究支持。

4 参考文献

1王海燕．肾脏病学〔M〕．第3版．北京：人民卫生出版社，2008：1321-35.

2Weening JJ，D'Agati VD，Schwartz MM，etal．The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited〔J〕.J Am Soc Nephrol，2004；15(2): 241-50．

3唐芯芯, 陈建杰.慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状〔J〕.中华综合临床医学杂志(北京), 2004;6(5): 128-32.

4蔺小红，斯学文，于岩岩,等.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎e抗原阳性乙型肝炎患者的临床研究〔J〕.中华肝脏病杂志, 2006;14(12): 898-901.

5Cullen JM, Li DH, Brown C,etal.Antivital efficacy and pharmacokinetics of oral adefovir dipivoxil in chronically woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks〔J〕.Antimicrob Agents chemother, 2001;45(10): 2740-5.

6Kawasaki Y.Mizoribine:a new approach in the treatment of renal diseas〔J〕.Clin Dev Immunol,2009;2009:684182.

7Miao L,Sun J,Yuan H,etal.Combined therapy of low-dose tacrolimus and prednisone in nephrotic syndrome with slight mesangial proliferation 〔J〕.Nephrology,2006;11(15):449-54.

8Tanaka H,Tsuruga K,Aizawa-Yashiro T,etal.Treatment of young patients with lupus nephritis using calcineurin inhibitors〔J〕.World J Nephrol,2012; 1(6):177-83.

9Szeto CC,Kwan BC,Lai FM,etal. Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis〔J〕.Rheumatology,2008;47(11):1678-81.