54例甲状腺炎合并甲状腺恶性肿瘤的临床病理特点分析

杨 泳 张家衡

桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)是1种甲状腺自身免疫性疾病。HT易并发甲状腺癌或甲状腺恶性淋巴瘤，为分析HT合并甲状腺恶性肿瘤与单纯HT或甲状腺恶性肿瘤的特点及差异，我们对我院2009年7月-2011年7月收治的HT合并甲状腺恶性肿瘤、单纯HT、单纯甲状腺恶性肿瘤患者进行了分组分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2009年7月-2011年7月收治的54例HT合并甲状腺恶性肿瘤患者，均经术中检查和病理检查确诊[1]，纳入观察组。其中男性5例，女性49例，年龄22～69岁，平均(43.3±9.6)岁，病程15天～16年，平均(17.9±5.2)个月，肿瘤类型：甲状腺癌37例，甲状腺恶性淋巴瘤17例。并选取同期20例单纯HT患者，纳入HT组，其中男性2例，女性18例，年龄21～73岁，平均(42.9±10.4)岁，病程17天～15年，平均(15.9±6.4)个月；20例单纯甲状腺恶性肿瘤患者，纳入恶性肿瘤组，其中男性3例，女性17例，年龄22～70岁，平均(43.0±9.8)岁，病程13天～10年，平均(13.8±5.2)个月，肿瘤类型：甲状腺癌15例，甲状腺恶性淋巴瘤5例。三组患者年龄、性别及病程等指标比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

三组患者均根据其临床症状及病情确定治疗方案[2]，观察组均接受手术治疗，其中甲状腺全切术5例，甲状腺全切伴颈部淋巴结廓清扫6例，甲状腺全切伴颈中央区清扫3例，患侧甲状腺腺叶全切加峡部和对侧甲状腺次全切除17例，患侧甲状腺腺叶全切与峡部切除19例，肿物姑息切除术4例。

1.3 免疫组化分析

取三组患者甲状腺病理组织标本，石蜡包埋，将蜡块制成4 μm连续切片，脱蜡、脱苯、水化后，使用SP法进行免疫组化染色，分析增殖细胞核抗原(PCNA)及p53蛋白增殖和染色情况[3]：胞核呈现棕色颗粒状即为PCNA阳性，胞核或胞质与胞核同时呈现棕色颗粒状即为p53蛋白阳性，选取10个视野，对每个视野中500个细胞进行计数，计算PCNA增殖指数；p53阳性细胞数≤5%为(-)，阳性细胞数>5%为(+)。同时，对CK19、CD45(LCA)、CD20、CD3及Ki-67进行检测。上述检测试剂均购自北京中山公司。

1.4 甲状腺指标检测

采用RIA法[4]，对三组患者血清总三碘甲状腺素原氨酸(T3)、血清总甲状腺素(T4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、促甲状腺激素(TSH)进行检测。

1.5 随访

对3组患者进行2年的随访，随访日期自2009年7月至2013年7月，观察其生存情况。

1.6 统计学分析

数据应用SPSS 13.0软件进行分析，对计数资料采用卡方检验，对计量资料采用t检验，检验水准设定为α=0.05，当P<0.05时，认为其有统计学差异性。

2 结果

2.1 大体标本检查

肉眼观察可见，观察组标本出现明显甲状腺组织弥漫性增大，边界可见模糊灰白色结节或灰红鱼肉样切面，而HT组切面较为清晰，恶性肿瘤组未见明显甲状腺组织增大；镜检可见，观察组标本出现甲状腺滤泡萎缩、小叶或周边出现明显淋巴滤泡，部分标本可见淋巴上皮损害，而HT组未见小叶周边淋巴滤泡，恶性肿瘤组未见滤泡萎缩。

2.2 免疫组化检查结果

观察组、HT组及恶性肿瘤组PCNA增殖指数分别为(58.2±11.9)%、(1.9±0.7)%及(2.4±1.1)%，观察组PCNA增殖指数显著高于其他两组(P<0.05)。同时观察组p53、CK19、CD45(LCA)、CD20及CD3阳性率均显著高于其他两组(P<0.05)，三组患者Ki-67阳性率比较无明显统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者免疫组化检查结果(例，%)

注：*为与观察组比较，P<0.05。

2.3 甲状腺指标检测结果

观察组T3、T4、FT3、FT4及TSH水平均显著高于其他两组(P<0.05)，见表2。

2.4 随访结果

3组患者均获得有效随访，平均随访时间为(19.2±6.6)个月，均正常存活。

3 讨论

HT作为1种常见的甲状腺自身免疫性疾病，其发病率约为3%～4%，其合并甲状腺恶性肿瘤的发病率约为0.38%，虽发病率较低，但由于HT合并甲状腺恶性肿瘤无明显特异性症状，易使恶性肿瘤被误诊，漏诊[5]。王新华等[6]指出，HT合并甲状腺恶性肿瘤的术前漏诊率可达52%以上，多被误诊为单纯HT、结节性甲状腺肿或甲状腺腺瘤，使得在治疗方式的选择上受到影响，贻误治疗时机，影响患者预后。

表2 三组患者甲状腺指标水平比较

注：△为与观察组比较，P<0.05。

本组研究发现，肉眼、镜检下，合并甲状腺恶性肿瘤的HT虽存在甲状腺组织切面模糊、小叶或周边出现淋巴滤泡等特征，但其特征不明显，易在快速病理切片检查中被忽视，因此，对甲状腺组织的穿刺活检和各项指标检测显得尤为重要。在免疫组化检查中，可以发现，HT合并甲状腺恶性肿瘤患者的PCNA增殖指数、p53、CK19、CD45(LCA)、CD20及CD3阳性率均显著高于单纯HT和单纯甲状腺恶性肿瘤患者，其主要原因为：p53基因的突变导致了肿瘤的发生，而随着患者HT的发生、发展，其p53基因突变阳性率不断提高，导致肿瘤的侵袭力和转移能力上升，诱发了肿瘤的进一步恶化，导致细胞增殖特性高表达，且各淋巴细胞、免疫因子出现强阳性表达[7]。同时，在甲状腺指标的检测中，可以发现，观察组T3、T4、FT3、FT4及TSH水平均显著高于其他两组(P<0.05)，而单纯HT患者多表现为T3、T4、FT3、FT4水平降低，TSH水平升高，HT合并甲状腺恶性肿瘤出现上述特征的原因包括：①HT导致甲状腺结构遭到破坏，从而使甲状腺激素分泌减少，对TSH的分泌带来了负反馈效用，使TSH分泌增加，而长期高水平TSH会使甲状腺不断肿大，促使了该部位恶性肿瘤的发生、发展；②部分HT患者存在器官特异性、抑制性T细胞功能障碍，从而抑制了局部免疫监视、免疫防御功能，使得癌细胞的复制、生长不受控制，加剧了肿瘤的恶化。崔文丽等[8]研究发现，HT合并甲状腺恶性肿瘤的患者往往具有较好的预后，这可能与HT导致的淋巴细胞浸润、渗出，从而抑制了癌细胞的增殖有关，本研究3组患者均获得有效随访，平均随访时间(19.2±6.6)个月，均正常存活，亦印证了上述结论。但临床在治疗HT时一般选取保守治疗，对于甲状腺恶性肿瘤则必须采取手术切除，若出现误诊、漏诊，易导致患者甲状腺恶性肿瘤进一步发展，导致出现远处转移，严重影响患者的远期生存率，因此，对HT合并甲状腺恶性肿瘤患者的早期确诊和干预，是保证其预后和远期生存质量的关键所在。

综上所述，HT合并甲状腺恶性肿瘤在肉眼、镜检时无明显特异性表现，应进一步行免疫组化和甲状腺指标检测，按照其PCNA、p53、T3、T4、FT3、FT4及TSH水平的变化确定病变类型，以指导早期治疗方案，改善其预后。

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