贝伐单抗联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的应用

张容榕 林 琳 周泽强 刘爱学 冯天举

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是临床最常见的肺癌类型，且早期诊断较为困难，多数患者确诊时已发展至晚期，需要接受化疗。但是，由于肺癌瘤体本身具有极强的内分泌功能，能够合成大量VEGF等血管活性因子来参与新生血管的形成过程，因而非小细胞肺癌的远处转移能力和新生血管能力均极强，常规的化疗方案所取得的临床效果并不理想[1]。贝伐单抗是近年来研发出的能够与VEGF特异性结合的单克隆抗体，通过在外周血中与VEGF结合来阻遏其生物学作用，预期能够取得积极的治疗效果[2]。本研究我们分析了贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂和培美曲塞+顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2011年1月-2012年12月期间我院收治的非小细胞肺癌患者纳入研究。纳入标准：①明确的非小细胞肺癌诊断；②结合支气管镜检查、CT检查及病理学检查判断为TNMⅢ期或Ⅳ期；③符合化疗指征；④取得患者知情同意，签署知情同意书。共纳入46例患者，其中男性25例，女性21例，年龄51～68岁，平均年龄(59.45±7.35)岁；病理类型：鳞癌10例，腺癌36例；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期26例。采用随机数字表法将入组者分为给予贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗的观察组和给予培美曲塞+顺铂化疗的对照组，每组各23例。观察组：男性13例，女性10例，年龄(59.32±6.84)；病理类型：鳞癌4例，腺癌19例；病理分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。对照组：男性12例，女性11例，年龄(59.95±7.21)；病理类型：鳞癌6例，腺癌17例；病理分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期14例。2组患者性别、年龄、病理类型、病理分期等基线资料的差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 化疗方法

观察组患者给予贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗：贝伐单抗7.5 mg/kg、静脉滴注，第1天；培美曲塞500 mg/m2、静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2、静脉滴注，第1～3天。对照组患者给予培美曲塞+顺铂化疗：培美曲塞500 mg/m2、静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2、静脉滴注，第1～3天。

1.3 观察指标

1.3.1 2组患者治疗后的缓解情况及分期情况 根据WHO2008年颁布的标准[3]判断2组患者肿瘤的缓解情况及分期情况，缓解情况包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和进展(PD)，缓解有效率(RR)为CR与PR所占总例数比较，疾病控制率(DCR)为CR、PR、SD所占总例数比例；分期情况包括TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.3.2 2组患者的肿瘤内分泌指标 治疗后4周时，采集患者的外周血，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤内分泌指标，包括VEGFA、VEGFB以及VEGFC的蛋白水平。同期采用荧光定量PCR法通过纤维支气管镜检查，取肿瘤组织，检测VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者的缓解情况及分期情况

观察组病理完全缓解5例、部分缓解8例、无变化5例、进展5例，缓解有效率(56.52%)、疾病控制率(78.26%)明显高于对照组(χ2=7.193，P=0.027)；TNMⅠ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期6例，肿瘤分期优于对照组(χ2=7.948，P=0.024)。见表1。

表1 观察组和对照组患者缓解情况比较/例

2.2 2组患者的肿瘤内分泌指标

化疗后4周时，观察组患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平(62.4±8.4、44.8±6.2、57.2±6.2)pg/ml、蛋白水平(82.3±11.2、77.9±9.5、52.3±7.3)pg/ml均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组和对照组患者的肿瘤内分泌指标比较

3 讨论

非小细胞肺癌是临床中常见的肺癌类型，具有恶性程度高、转移率高、治愈率低的流行病学和病理学特点。由于该病早期缺乏特异性的临床表现，而相应的筛查手段也难以发现体积较小的瘤体，因此非小细胞肺癌的早期诊断情况并不理想[4]。多数患者在确诊时已发展至晚期，需要接受化疗以缩小瘤体体积、降低肿瘤分期。培美曲塞联合顺铂是应用最为广泛的化疗方案，能够在一定程度上抑制肿瘤细胞的增殖[5]。但是，非小细胞肺癌的恶性程度较高，具有极强的血管新生能力和远处转移能力，常规化疗药物的效果并不理想[6]。

贝伐单抗是近年来研发出的针对人VEGF的重组人单克隆抗体，包含了93%的人源IgG片段和7%的鼠源结构域，可在外周血中特异性地与VEGF结合来阻断其诱导新生血管形成的生物学作用[7]。近年来，国外已有关于将贝伐单抗应用于非小细胞肺癌化疗的研究和报道[8]，并取得了积极的治疗效果。国内杨晓利等[9]的研究也对贝伐单抗在非小细胞肺癌肺癌化疗中的应用价值进行了回顾性研究，得到了与国外一致的结论。但是，目前仍缺乏足够样本量的临床研究来支持贝伐单抗在化疗中的应用价值。

为此，本研究我们比较并分析了贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂和培美曲塞+顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，由结果可知：观察组患者整体缓解情况、肿瘤分期均优于对照组。这就说明观察组患者的缓解情况更为理想、肿瘤分期下降更为明显。

由于非小细胞肺癌的瘤体本身具有极强的内分泌功能，可产生大量细胞因子来介导肿瘤血管的新生过程，其中血管内皮生长因子VEGF的作用最为明确[10]。VEGFA、VEGFB、VEGFC亚型均可由瘤体分泌，通过血液循环达到靶器官并与相应受体结合，可在局部促进新生血管形成[11]。贝伐单抗的主要生物学作用是在外周血中结合VEGF、减少游离的VEGF含量，因此通过检测外周血中VEGF不同亚型的含量来评价贝伐单抗辅助化疗效果[12]。通过Elisa和荧光定量PCR的方法检测VEGF的含量可知，化疗后，观察组患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平、蛋白水平均低于对照组。这就说明观察组患者的VEGF水平更低，新生血管形成的过程得到更为有效的控制。

综上所述，贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗有助于改善缓解情况和降低肿瘤分期，并降低血管内皮生长因子含量，具有积极的临床价值。

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