Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的危险因素研究

周 尧

卵巢癌是女性生殖器官常见肿瘤之一，大约85%～90%为上皮性癌。由于卵巢处在盆腔深部，不易发现早期病变，因此就诊时70%的患者已属晚期，经手术或联合化疗后仍有50%～80%的患者出现病情复发[1-2]。卵巢上皮性癌的5年生存率低，死亡率位居妇科恶性肿瘤的首位。影响卵巢上皮性癌复发的因素很多，通过分析并归纳总结这些因素与卵巢癌复发的关系，以便为制定个体化的治疗方案提供参考，从而实现改善预后、延缓复发时间、提高生存率的目标。回顾分析我院2005年1月至2012年2月间收治的80例Ⅲ期卵巢上皮性癌患者的临床病历资料，探讨各项临床病理参数以及化疗等与卵巢上皮性癌复发的关系，结果现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院收治的Ⅲ期卵巢上皮性癌患者80例，所有患者接受初次肿瘤细胞减灭术及术后全身静脉联合化疗。年龄33～72岁，平均年龄(50.7±6.2)岁；黏液性癌15例，浆液性癌48例，腺癌17例；低分化(G3)53例，中、高分化(G1、G2)27例；FIGO分期：Ⅲa期7例，Ⅲb 期11例，Ⅲc期62例。根据诊断标准将患者分为复发组26例，未复发组54例。卵巢癌复发诊断标准为下列项中出现2项及以上：①出现胸、腹腔积液；②影像学检查或体检发现肿块；③肿瘤标志物水平升高；④出现不明原因肠梗阻。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者均行肿瘤细胞减灭术，范围包括双侧附件加全子宫加大网膜和(或)阑尾。行3～8个疗程的化疗，间隔3～4周，采用经静脉和(或)腹腔联合给药方式。化疗方案有TC方案(顺铂或卡铂、紫杉醇)和PC方案(顺铂或卡铂、环磷酰胺)。

1.2.2 随访观察 术后1年内每月随访1次，随访内容包括临床表现，B型超声检查、盆腔B超检查和肿瘤标志物的测定。

1.2.3 指标检测 术前和术后每月抽取患者空腹静脉血2 ml，分离血清，使用全自动化学发光免疫分析仪及配套检测试剂测定CA125。收集患者卵巢肿瘤组织进行石蜡包埋，采用免疫组织化学SP法检测MMP-2表达，主要试剂为MMP-2鼠抗人的单克隆抗体、DBA显色液和SP免疫组化试剂盒。

1.3 统计学处理

应用SPSS 16.0统计分析软件进行处理，计数资料采用χ2检验，初步筛选出差异有统计学意义的研究因素，然后纳入多因素 Logistic 回归模型进行多因素分析，并计算各研究因素与并发症发生的关联强度(OR值)及其 95%可信区间(CI)，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果

复发组在腹水肿瘤细胞学、残留病灶大小、淋巴结清除、术后2个月CA125水平、化疗疗程、MMP-2表达方面与未复发组比较差异显著，具有统计学意义，P<0.05。复发组在年龄、FIGO分期、组织学分级、腹腔积液量、术前CA125水平、化疗方案、是否行新辅助化疗方面与未复发组比较无统计学差异，P>0.05，见表1。

2.2 多因素结果分析

经Logistic多因素回归分析，腹水肿瘤细胞学呈阳性、残留病灶≥2 cm、淋巴结清除、术后2个月CA125≥35 U/L、MMP-2阳性表达是影响Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的独立危险因素。根据回归系数将因素按照对Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的影响程度大小进行排序，腹水肿瘤细胞学呈阳性(2.053)>术后2个月CA125≥35 U/L (1.825)>淋巴结清除(1.026)>残留病灶≥2 cm (0.957)>MMP-2阳性表达(0.922)，见表2。

3 讨论

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，上皮性癌是主要类型。尽管近年来手术技巧、化疗方法及支持疗法在不断进步，但是卵巢癌患者的生存率没有得到提高，复发率也处于较高的水平。许多因素与卵巢上皮性癌存在相关性并影响患者的生存及预后。本研究针对Ⅲ期患者，分析影响卵巢上皮性癌复发的危险因素，实现改善患者预后、降低复发率的目标。

初次术后肿瘤残余灶大小一直以来被认为是影响复发的重要因素。刘宝莲等[3]报道术后残留肿瘤直径≤2 cm的患者与直径>2 cm的复发率有显著性差异，认为残留肿瘤的大小是造成复发的关键。周立香等[4]研究认为晚期上皮性卵巢癌的生存时间可通过理想的肿瘤细胞减灭术得到明显的延长。本研究单变量分析显示，复发组残留病灶≥2 cm的比例为53.8%，未复发组为13.0%，两组之间的比例差异具有统计学意义(P<0.05)，与文献报道的相一致。因此应尽量在手术中减小残留肿瘤到最低水平。王新宇等[5]报道指出腹水可提示盆腔及腹腔内癌细胞的扩散，恶性腹水和腹膜的广泛播散是卵巢癌恶性程度高的主要原因。本研究复发组的腹水肿瘤细胞阳性率显著高于未复发组，可见腹水中存在的癌细胞与复发具有一定的相关性。对于淋巴结清除术的治疗意义存在一些争议，许沈华等[6]的研究结果显示腹主动脉旁及双侧盆腔淋巴结切除可以减少转移和复发，而Mackay等[7]研究显示相较于未行系统淋巴结切除患者，系统淋巴结切除对总体生存时间无明显影响，只是将患者疾病无进展时间延长。本研究结果表明淋巴结是否清除会对复发产生影响。Ⅲ期卵巢上皮性癌属于化疗敏感性肿瘤，因此术后常联合辅助化疗。文献[8]报道指出术后及时给予6个以上疗程的化疗可明显改善预后，降低复发率。本研究复发组化疗疗程达到6个月的比例明显低于未复发组，与文献报道的结果基本一致。

MMP-2是1种蛋白水解酶，可降解细胞外基质，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤的浸润和转移中发挥重要作用。Gardner等[9]报道卵巢上皮性癌组织中MMP-2的表达明显增强，其阳性率显著高于良性卵巢上皮性癌组织和正常卵巢组织。本研究复发组MMP-2表达阳性率为76.9%，明显高于未复发组的40.7%(P<0.05)，说明MMP-2阳性表达与复发相关。血清CA125是当前最常用于诊断卵巢癌复发的肿瘤标志物，其水平的持续性升高往往提示卵巢癌的复发。郭娜等[10]研究发现以15kU / L为界值判断卵巢上皮性癌术后复发，敏感度和特异度分别为74.3%、97.0%，配合影像学检查可提高敏感性。本研究复发组术后2个月CA125≥35 U/L的比例为50.0%，明显高于未复发组的9.3%(P<0.05)，可见治疗后CA125未降至正常水平会对复发产生影响，CA125含量的降低与肿瘤细胞数量减少是基本保持一致的。

表1 影响Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的单因素分析 (例，%)

表2 Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的多因素Logistic回归分析

本研究将单因素分析结果纳入Logistic多因素回归方程进行分析，结果显示腹水肿瘤细胞学呈阳性、残留病灶≥2 cm、淋巴结清除、术后2个月CA125≥35 U/L、MMP-2阳性表达是影响Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的独立危险因素。为了降低Ⅲ期卵巢上皮性癌复发，应最大限度地清除病灶和行淋巴结清扫。对于术后CA125、MMP-2水平异常患者应密切观察，预防复发。

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[4] 周立香，张 虹.Ⅲ期上皮性卵巢癌复发的相关因素分析〔J〕.天津医药，2013，41 (1)：41-43.

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