肾脏血管重建治疗对动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者临床预后影响的Meta分析

韩雨晨，刘必成

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 肾脏病研究所，江苏 南京 210009)

动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)在老年人中的发病率明显升高，并常伴发冠心病或其他外周血管疾病，其本身也与高血压及肾功能不全的发生密切相关。ARAS已成为老年人群中普遍存在的重要公共卫生问题。

对伴高血压或肾功能不全的ARAS患者目前主要有两种治疗手段，即药物治疗和肾脏血管重建治疗，后者包括经皮肾动脉腔内血管成形术(PTRA)和经皮肾动脉腔内血管成形支架植入术(PTRAS)。

1 方 法

1.1 文献检索

1.1.1 检索策略 以renal artery stenosis、medical therapy、revascularization、angioplasty、stent、random controlled trial为关键词，对Cochrance Library、PubMed中从建库至2014年的文献进行检索并手工检索入选参考文库中未检索出的文献，收集有关ARAS肾脏血管重建治疗或药物治疗的RCT。

1.1.2 纳入标准 (1) 以ARAS患者为研究对象的RCT；(2) 研究中患者被分入肾脏血管重建治疗(包括PTRA或PTRAS)联合药物组与单独药物治疗组；(3) 研究中评价了患者的临床预后；(4) 公开发表的文献。

1.1.3 排除标准 (1) 研究对象为非ARAS的患者；(2) 关于ARAS手术治疗的文献；(3) 没有提供纳入病例临床预后的任何信息；(4) 无法获得全文的文献。

1.1.4 结局指标 全因死亡率以及在随访过程中出现的充血性心力衰竭、卒中、肾功能恶化。肾功能恶化定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)下降≥20%或血肌酐升高≥50%。

1.2 文献质量评价方法

两名研究者独立进行文献质量评价，并按预先设计好的表格提取资料，然后交叉核对，如有分歧通过讨论解决或由第三位研究者决定是否纳入。

两位研究者依据Cochrane系统评价员手册的文献质量评价方法，独立对纳入文献进行质量评估。文献质量评价标准包括以下内容：(1) 随机方法：正确、不清楚、不充分；(2) 分配隐藏：正确、不清楚、不充分；(3) 盲法：正确、不清楚、不充分；(4) 是否描述退出失访情况，有退出失访时，是否采用意向处理(intend to treat)分析。将纳入的研究分成3个等级：A级为所用评价指标均正确，低度偏倚；B级为有1项或1项以上指标未描述，中度偏倚；C级为有1项或1项以上指标不正确或未使用，高度偏倚。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 纳入文献的一般特征和质量评价

最终纳入7项RCT。7项RCT中，研究对象最多947例，最少49例，其中1 081例患者随机分入肾脏血管重建治疗联合药物治疗组，1 106例分入单纯药物治疗组，共2 187例患者。所有的RCT试验中，肾动脉狭窄均定义为：肾动脉直径减小50%～60%，其中ASTRAL试验中有8例患者狭窄程度为20%～50%，CORAL试验中均为重度狭窄患者(直径减小80%～100%，或直径减小60%～80%伴狭窄处收缩相压力梯度≥20 mmHg)。双侧肾动脉狭窄的比例，从EMMA试验中的0%至ASTRAL试验的54%。EMMA试验纳入的患者仅伴有高血压，STAR试验的患者仅伴有慢性肾功能不全。EMMA、SNRASCG、DRASIC试验中，肾脏血管重建治疗组的患者绝大多数接受的是PTRA，未植入支架；随后的试验中肾脏血管重建治疗组的患者绝大多数接受的是PTRAS，仅少数患者接受PTRA。纳入文献的基本情况及质量评估见表1，各RCT试验随访期间试验对象发生的临床事件统计数见表2。

表1纳入文献的基本情况及质量评估

基本情况EMMA[1]SNRASCG[2]DRASIC[3]STAR[4]ASTRAL[5]RASCAD[6]CORAL[7]发表时间1998年1998年2000年2009年2009年2012年2014年纳入标准高血压伴单侧肾动脉狭窄高血压伴单侧或双侧肾动脉狭窄高血压伴肾动脉狭窄且肌酐≤200 μmol·L-1肾动脉狭窄伴肾功能不全高血压或慢性肾功能不全肾动脉狭窄伴缺血性心脏病肾动脉狭窄伴高血压或慢性肾功能不全纳入例数49(23/26)55(25/30)106(56/50)140(64/76)806(403/403)84(43/41)947(467/480)平均随访时间/月612122433.61243主要干预措施PTRAPTRAPTRAPTRASPTRASPTRASPTRAS双侧狭窄/%050.922.647.953.57.1420.0质量等级BCBBBBB

注：括号中为肾脏血管重建组例数/药物治疗组例数

2.2 结果分析

2.2.1 肾脏血管重建治疗对全因死亡率的影响 7项RCT均报道了全因死亡率，进行异质性检验：Chi2=0.66，P=0.96,I2=0%，异质性不明显，选择固定效应模型进行分析。肾脏血管重建治疗联合药物治疗组中全因死亡率为16.1%，单独药物治疗组中全因死亡率为17.5%，两组间差异无统计学意义(RR=0.92，95%CI为0.77～1.10，P=0.36，图1)。

表2 试验随访期间试验对象发生的各临床事件 例

注：数字表达式为肾脏血管重建组例数/药物治疗组例数；NR表示未报道

运用STATA软件对结果进行Begg’s检验(P=0.806)及Egger’s检验(P=0.609)，均P>0.05，可认为上述Meta分析不存在明显的发表偏倚。

2.2.2 肾脏血管重建治疗对患者发生充血性心力衰竭的影响 5项RCT报道了随访过程中充血性心力衰竭的发生例数。进行异质性检验:Chi2=1.29，P=0.86，I2=0%，异质性不明显，选择固定效应模型进行分析。肾脏血管重建治疗联合药物治疗组中充血性心力衰竭发生率为8.8%，单独药物治疗组中充血性心力衰竭发生率为10.0%，两组间差异无统计学意义(RR=0.88，95%CI为0.67～1.15，P=0.36，图2)。

运用STATA软件对结果进行Begg’s检验(P=0.806)及Egger’s检验(P=0.224)，均P>0.05，可认为上述Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图1肾脏血管重建治疗对全因死亡率的影响的Meta分析

图2肾脏血管重建治疗对患者发生充血性心力衰竭的影响的Meta分析

2.2.3 肾脏血管重建治疗对患者发生卒中的影响 5项RCT报道了随访过程中卒中的发生例数。进行异质性检验:Chi2=1.92，P=0.75，I2=0%，异质性不明显，选择固定效应模型进行分析。肾脏血管重建治疗联合药物治疗组中卒中发生率为3.7%，单独药物治疗组中充血性心力衰竭发生率为4.6%，两组间差异无统计学意义(RR=0.81，95%CI为0.53～1.23，P=0.33，图3)。

运用STATA软件对结果进行Begg’s检验(P=1.000)及Egger’s检验(P=0.351)，均P>0.05，可认为上述Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图3肾脏血管重建治疗对患者发生卒中的影响的Meta分析

2.2.4 肾脏血管重建治疗对患者发生肾功能恶化的影响 7项RCT均报道了随访过程中肾功能恶化的发生例数。进行异质性检验:Chi2=1.82，P=0.87，I2=0%，异质性不明显，选择固定效应模型进行分析。肾脏血管重建治疗联合药物治疗组中肾功能恶化的发生率为13.1%，单独药物治疗组中充血性心力衰竭发生率为14.8%，两组间差异无统计学意义(RR=0.89，95%CI为0.72～1.10，P=0.28，图4)。

运用STATA软件对结果进行Begg’s检验(P=0.133)及Egger’s检验(P=0.066)，均P>0.05，可认为上述Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图4肾脏血管重建治疗对患者发生肾功能恶化的影响的Meta分析

3 讨 论

本Meta分析发现，肾脏血管重建联合药物治疗与单纯药物治疗相比，两组在全因死亡率、充血性心力衰竭、卒中、肾功能恶化等临床事件的发生率上差异无统计学意义，提示肾脏血管重建治疗在预防临床事件方面似乎不能为患者带来额外的获益，药物治疗可能仍是目前此类患者主要的治疗手段。

肾脏血管重建治疗在改善肾动脉血流灌注的同时并不能带来肾脏功能以及临床结局的改善，可能与以下因素相关：

首先，肾脏大血管疾病与肾实质疾病，两种疾病的危险因素存在着很大的重叠。尤其是对ARAS患者，其肾功能不全并不仅仅是单纯的大血管病变造成的缺血性损伤，多种因素造成的肾脏微血管病变在肾功能不全中起了重要作用。因此对于因肾脏微血管病变所导致的肾功能损害，以改善肾脏大血管病变为主的肾脏血管重建治疗并不能起到理想的效果。

其次，长期的ARAS除引起RAAS系统激活外，还会导致炎症及纤维化通路的激活、氧化应激以及交感系统的激活。这些均会进一步加重不可逆性的肾脏损害。在这些情形下，恢复肾动脉的灌注对肾功能的改善可能并没有什么意义。

从技术角度而言，肾动脉支架植入术本身即存在着一些缺陷，包括支架植入术后的再狭窄、支架远端血栓形成的风险以及在操作过程中可能造成肾动脉损伤、胆固醇栓塞的风险，且造影剂的应用也会加重肾功能损害。再者，支架植入术后造成的缺血再灌注损伤可能会进一步加重肾缺血组织的损伤[8]。

本次Meta分析还存在以下不足：

(1) 这些临床试验纳入患者时存在着一定的选择偏倚，使得纳入的研究对象并不都是肾脏血管重建治疗的最佳获益人群。首先，除RASCAD试验和CORAL试验，其余5项试验中，绝大多数患者在随机分组前是通过多普勒超声、CTA或MRA的方法来确定肾动脉狭窄严重程度的，而这些非侵入性检查手段在确定肾动脉狭窄严重程度上与“金标准”肾动脉造影相比存在一定的局限性，使得一部分无明显肾动脉狭窄的患者被纳入试验，这些患者本身可能即无法从肾脏血管重建治疗中获益。STAR试验及ASTRAL试验中有12%的患者肾动脉狭窄程度<50%，导致其肾脏血管重建治疗组中有相当比例的患者因造影时证实没有显著的肾动脉狭窄并没有行血管重建治疗。其次，由于试验本身的纳入和排除标准，使得伴一过性肺水肿发作、肾功能进行性恶化等高危患者被排除出临床试验。而这些人群可能从肾脏血管重建治疗获益最大。

(2) 纳入的临床试验样本量普遍偏小，除ASTRAL试验和CORAL试验的样本量接近1 000例，其余试验的样本量均在150例以下。根据Kumbhani的检验效能计算，RCT的样本量要达到6 000例才能有足够的检验效能，以证实包含死亡、充血性心力衰竭、卒中等因素的复合终点存在统计学上的差异，而要证实在肾功能恶化的试验终点上存在统计学上的差异，样本量需要近28 000例[9]。临床试验的样本量不足，降低了试验的检验效能。尤其对于判断肾脏血管重建治疗能否在预防临床事件方面为患者带来额外的获益，需要大样本量的临床试验提供更多的数据支持。

(3) 在DRASTIC及EMMA试验中分别有44%和27%的患者在试验过程中由于难治性高血压或肾功能进行性恶化由药物组中途转入PTRA组，较高的组间交叉率可能从统计学上削弱了两组间潜在的差异。

由于目前相关研究样本量还不够大、资料选择存在偏倚等因素，对本研究的结论也应持谨慎态度。关于ARAS患者肾脏血管重建在治疗学中的地位，将来应在更严格选择病例的基础上，进一步扩大研究病例数，选择更合适的人群来开展治疗。