脓毒症患者血清IL- 6及IL- 10浓度变化与预后的相关性研究

程璐，鲁俊，王醒

(江苏省中医院 重症医学科，江苏 南京 210029)

脓毒症(sepsis)是在感染、休克或创伤等应激状态下机体免疫系统过度激活，大量炎性介质失控性释放，进而引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome， SIRS)[1]，因其常并发脓毒症休克及多器官功能衰竭，成为重症监护病房患者死亡的首要原因。对于脓毒症严重程度的评估和预后的预测至今尚缺乏有效手段，积极探讨脓毒症患者炎症介质和抗炎症介质浓度变化与脓毒症预后之间的关系，将为脓毒症预后评估提供新的策略。参与脓毒症炎性反应的炎症介质中，白细胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)是典型的促炎症介质，是脓毒症患者组织损伤的重要因素；白细胞介素- 10(interleukin- 10，IL- 10)则是目前公认的炎症抑制细胞因子，主要由Th2细胞产生，具有良好的抗炎和免疫抑制特性[2]。本研究拟通过动态监测不同预后脓毒症患者血清中IL- 6及IL- 10的浓度变化，探讨IL- 6及IL- 10的浓度变化与脓毒症患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 对象

2010年1月至2012年12月入住本院重症医学科的脓毒症患者均列为筛选对象，将符合2003年美国胸科医师协会和危重病医学会制定的严重脓毒症诊断和分级标准[3]的52例患者纳入本研究。其中男29例，女23例，平均年龄(56.4±25.7)岁；肺部炎症38例，胆囊炎5例，坏死性胰腺炎3例，腹膜炎2例，肠梗阻、脑膜炎、心内膜炎、导管相关性血行感染各1例。入选病例排除有血液系统疾病、晚期恶性肿瘤、妊娠分娩前后及年龄<15岁或>85岁者。

1.2 研究方法

记录患者的一般资料，包括性别、年龄、原发疾病、感染部位、致病细菌、并发症及预后等。根据患者出院时结局，52例患者分为存活组(n=37)和死亡组(n=15)。确诊脓毒症后第1天、第5天抽取静脉血分别测定血清IL- 6及IL- 10浓度，同时计算并记录抽血当日患者的APACHEⅡ分值。血清IL- 6及IL- 10浓度的测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)。ELASA试剂盒购自美国ADL公司。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 IL- 6及IL- 10浓度变化

两组患者IL- 6浓度在第1天比较差异无统计学意义。入组第5天存活组IL- 6浓度较第1天明显下降(P=0.018)，死亡组IL- 6浓度较第1天明显上升(P=0.043)。两组患者IL- 10浓度在第1天比较差异无统计学意义。入组第5天两组IL- 10浓度均较第1天下降，存活组IL- 10浓度下降更为明显(P<0.001)，两组间第5天IL- 10浓度差异有统计学意义(P=0.001)。两组患者第1天及第5天IL- 6及IL- 10浓度变化见表1。

2.2 APACHEⅡ评分

两组患者入组第1天APACHE Ⅱ评分差异无统计学意义。第5天存活组APACHEⅡ评分较第1天显著下降(P=0.015)，而死亡组APACHEⅡ评分较第1天上升。两组间第5天APACHEⅡ评分差异有统计学意义(P=0.001)。两组患者第1天及第5天APACHEⅡ评分见表2。

表1 两组患者IL- 6及IL- 10浓度变化( ng·L-1

表2 两组患者APACHEⅡ评分 分

2.3 IL- 6及IL- 10浓度与APACHEⅡ评分的相关性分析

入组第1天，所有患者的IL- 6浓度与当日的APACHE Ⅱ评分具有显著正相关性(r2=0.372，P=0.000)；入组第5天，患者IL- 6浓度与当日的APACHEⅡ评分仍具有显著正相关性(r2=0.142，P=0.006)，如图1所示。入组第1天，患者的IL- 10浓度与当日APACHEⅡ评分无显著相关性。入组第5天，IL- 10浓度与当日APACHEⅡ评分呈显著正相关性(r2=0.078，P=0.044)，见图2。

3 讨 论

在脓毒症病程的早期，机体释放促炎性介质，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL- 1、IL- 2、IL- 6、干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)，引起机体促炎症反应为主，以激活白细胞及凝血系统来阻止病原微生物的进一步扩散。抗炎因子如IL- 4、IL- 10、IL- 13、可溶性TNF受体等，往往伴随促炎因子的生成而过度产生，可对抗炎症介质的作用，防止过度炎症反应。促炎介质和抗炎介质的动态平衡决定脓毒症的进程[4]。当促炎反应占优势时，表现为免疫亢进或全身炎症反应综合征(SIRS)，使机体对外来打击反应过于强烈，导致多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)；反之，抗炎反应占优势时，则表现为代偿性抗炎症反应综合征或免疫麻痹，使机体对外来打击反应低下，对感染更加易感，从而加剧脓毒症和MODS[4- 5]。

图1APACHEⅡ评分与IL- 6水平相关性

促炎介质IL- 6是脓毒症时肝脏合成急性时相蛋白的主要刺激因子，由巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞和其他细胞在IL- 1β和TNF-α刺激下释放。IL- 6以其在血中代谢较慢、容易检测而被作为脓毒症的重要标志物。许多研究显示，脓毒症患者血中IL- 6水平明显增高，且增高幅度与脓毒症严重程度、脓毒症休克和不良预后相关[6- 9]。IL- 6水平持续增高时，患者多脏器功能不全的几率和死亡率都明显增加[10- 12]。本研究发现:死亡组脓毒症患者血清中IL-6浓度较存活组增加，入组第5天两组之间IL- 6浓度差异具有统计学意义(P<0.001)；且第5天与第1天相比，存活组中IL- 6浓度处于下降趋势(P<0.05)，死亡组中IL- 6浓度处于上升趋势(P<0.05)，差异均有统计学意义。将IL- 6浓度与APACHEⅡ评分进行相关性分析结果显示，脓毒症患者IL- 6水平与APACHE Ⅱ评分呈显著正相关。由于脓毒症引起血管内皮持续损害，引起IL- 6等促炎介质的大量失控性释放，较高水平的IL- 6可能导致免疫失调，促炎介质与抗炎介质之间的动态平衡被打破。其水平的高低与患者炎症反应的程度呈正相关，IL- 6水平持续增高，提示患者预后不佳。

图2第5天APACHEⅡ评分与IL- 10水平相关性

抗炎介质IL- 10是脓毒症细胞因子瀑布中的抗炎因子，在内毒素、IL- 1β和TNFα刺激下由单核细胞、B细胞、Th细胞产生。IL- 10具有强大的抗炎效果，能够抑制促炎因子如TNF-α、IL- 1、IL- 6、IL- 8及干扰素-γ的合成。IL- 10是脓毒症的生化标志物，但在反映脓毒症结局方面结果不一。有研究认为，IL- 10作为一种抗炎反应强烈的标志，其特异性的过量表达可改善脓毒症患者的预后[13]。Chuang等[14]最近进行的研究表明，严重脓毒症患者在疾病早期血清IL- 10浓度增高与患者48 h死亡风险增加密切相关。Chaudhry等[15]同样发现，脓毒症患者抗炎因子IL- 10过度表达，可作为疾病危重程度以及不良预后的标志物。本研究中死亡组脓毒症患者血清中IL- 10的表达较存活组增加，入组第5天存活组中IL- 10浓度显著下降，而死亡组中IL- 10浓度依然维持在较高水平。分析其原因，可能是在脓毒症时适量的抗炎介质的释放能够抑制炎症反应，但过高的抗炎介质浓度使得促炎、抗炎介质之间的动态平衡被打破，导致机体免疫功能受抑制，对所感染的病原微生物的清除能力下降，甚至造成“免疫麻痹状态”，从而大大增加二次感染的风险，增加病死率。IL- 10浓度与APACHEⅡ评分的相关性分析发现，入组第1天脓毒症患者的IL- 10水平与当日APACHEⅡ评分无显著相关性，入组第5天IL- 10水平与当日APACHEⅡ评分呈显著正相关性，推断IL- 10浓度与脓毒症预后的相关性仍不确定。

由于经费有限，本研究中只监测了患者入组第1天及第5天的炎症介质浓度，所得的某一时刻的炎症介质浓度数值的高低并不足以评价脓毒症的严重程度，也不能准确的推断预后。故进一步增加检测频率，分析其动态变化趋势，尤其是抗炎介质的浓度变化与APACHEⅡ评分的关联，有以便于对病情的预后作全面评估。而从炎症反应及抗炎反应两角度出发，将促炎介质、抗炎介质浓度综合考量并加以多时间点动态监测则可能对于全面评价脓毒症患者严重程度、判断预后甚至指导治疗方面具有更为重要的意义。

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