血清TPS、AFU和NSE在原发性肝癌患者化疗监测中的应用

1 资料与方法

1.1一般资料本院2009年2月至2012年7月接受化疗的65例PLC患者，其中男39例，女26例；年龄33～75〔平均(57.2±14.8)〕岁，≤50岁者26例，>50岁者39例；TNM分期为Ⅱ～Ⅳ期，Ⅱ期21例，Ⅲ期25例，Ⅳ期19例；肿瘤单发19例，多发46例；分化程度：低分化18例，中分化24例，高分化23例；肿瘤最大直径≤5 cm者30例，>5 cm者35例。纳入标准：(1)均经肝穿刺活检或病理组织学确诊；(2)未接受过放化疗或术前新辅助化疗；(3)预计生存期>3个月；(4)有明确可测量的病灶；(5)ECOG评分0～1分。另选取同期72例肝良性疾病患者和81例健康体检者为对照。肝良性疾病组：男42例，女30例；年龄29～76〔平均(58.4±15.6)〕岁，肝囊肿44例，肝血管瘤28例；健康体检组：男46例，女35例；年龄28～73〔平均(57.9±17.2)〕岁。

1.2血清标本采集待患者入院病情稳定后，分别于化疗前、化疗第1、2个周期后采用真空采血管采集前臂静脉血5 ml(空腹)，静置30 min后，离心分离血清(2 300 r/min×5 min)，将血清保存于-80℃低温冰箱内，备测。

1.3检测方法分别采用ELISA法、速率法和电化学发光法检测TPS、AFU和NSE水平，所有操作完全按照试剂盒说明书完成。TPS ELISA试剂盒购于瑞典IDL公司；AFU试剂购买于上海蓝怡科技有限公司；NSE试剂盒购买于Roche公司。

1.4评价指标分析化疗前总体及不同临床病理参数〔性别、年龄、TNM分期、甲胎蛋白(AFP)水平、肿瘤数目、肿瘤最大直径和分化程度〕的三个指标浓度并评价不同化疗周期三个指标的浓度变化情况。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析三个指标用于诊断PLC的临界值、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及曲线下面积(AUC)。

2 结果

2.1不同组别血清三指标的浓度 PLC组的TPS、AFU和NSE水平均高于健康体检组和肝良性疾病组(P<0.05)，健康体检组和肝良性疾病组三个指标的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同组别血清三个指标水平比较

2.2PLC患者不同临床病理参数的三个指标水平 PLC患者中三个指标在性别、年龄上的差异无统计学意义(P>0.05)，但不同AFP、TNM分期、肿瘤数目、肿瘤最大直径和分化程度的TPS、AFU和NSE水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 PLC患者不同临床病理参数的三个指标水平

2.3ROC曲线分析三个指标用于诊断PLC的临界值和效能以健康体检组和肝良性疾病组为非PLC对照，分别以65.71 U/L(TPS)、35.48 U/L(AFU)和19.33 μg/L(NSE)作为临界值，用于诊断PLC的敏感度、特异度、AUC、约登指数见表3。而TPS+AFU+NSE联合检测的敏感度和特异度分别为89.3%和84.7%，约登指数为74.0%，提示三个指标单独及联合应用均具有较高的检测效能。

2.4PLC患者化疗前后的三个指标水平 PLC患者化疗后TPS、AFU和NSE水平均低于化疗前(P<0.05)，且化疗第2个周期后的三个指标水平低于化疗第1个周期后(P<0.05)，见表4。

表3 ROC曲线分析三个指标诊断PLC的效能

表4 PLC患者化疗前后的三个指标水平

3 讨论

PLC是我国常见的肝脏部位高发肿瘤，恶性程度高，预后差〔1〕。由于缺少理想的早期筛查手段，多数PLC患者确诊时已处于中晚期，丧失了手术治疗时间，因此早诊断、早治疗是降低PLC死亡率的关键。血清肿瘤标志物在恶性肿瘤的诊断及治疗效果评价上具有重要意义，但某些肿瘤标志物由于敏感性和特异性较低，临床价值受到一定影响〔6〕，因此筛选敏感度、特异度均较高的肿瘤标志物对早期诊断尤为重要。

TPS是一种组织抗原的可溶性片段，广泛存在于各类上皮细胞中，可反映细胞增殖状况，高表达于恶性肿瘤或转移瘤，尤其在肿瘤细胞活跃期间其表达水平升高并释放至血液，其水平高低可反映肿瘤的生物学行为〔7〕。

目前，该指标被用于乳腺癌、小细胞肺癌及胰腺癌的诊断〔7～9〕。AFU是哺乳动物体内广泛存在的一种溶酶体酸性水解酶，其主要作用为水解含岩藻糖基的生物活性大分子，肝癌患者可产生该酶的抑制剂，可导致底物堆积并引起其水平代偿性升高，故可用于PLC的诊断和治疗监测〔10〕。NSE是烯醇化酶的一种同工酶，在正常神经内分泌细胞及神经细胞内表达，但在多种肿瘤中其水平异常升高，在小细胞肺癌、胃癌及大肠癌的诊断中应用较广〔5,11〕。

本研究发现，PLC患者三者的水平升高，主要原因为肿瘤细胞可直接或间接地促进以上物质的合成并释放至血液中，导致其水平升高，与PLC中肿瘤负荷较高有关。本研究进一步分析发现，除性别、年龄外，三者的水平与AFP、TNM分期、肿瘤数目、肿瘤最大直径和分化程度有关，且病情严重程度较高者，其水平也越高，提示该指标可用于PLC的病情预测，为治疗方案的制定提供依据。肿瘤标志物的主要作用是用于诊断肿瘤，对灵敏度和特异性的要求较高。本研究采用ROC曲线分析了三者用于PLC诊断的效能，发现单独采用TPS诊断时，敏感性最高，提示有助于PLC的临床诊断，而单独采用NSE诊断时，特异性最高，提示有助于PLC与其他恶性肿瘤的鉴别诊断；将三者联合检测时，敏感度和特异性也均较高。敏感度和特异度在评价诊断效能上各有侧重，而约登指数可较直接的反映检验效能〔12〕，该三个指标单独及联合诊断PLS的约登指数均在70.0%以上，提示具有较好的检测效能。

在肿瘤治疗过程中由于肿瘤负荷减轻，肿瘤标志物水平可降低，因此可用于疗效的动态监测。本研究发现化疗后三者的水平均降低，而不同化疗周期间的水平也有差异，提示三者除用于PLC诊断外，还可用于化疗监测，具有重要的临床价值。肿瘤治疗过程中，癌细胞活性降低及肿瘤负荷减小是导致肿瘤标志物水平变化的基础，但要求标志物敏感性要高。

综上所述，PLC患者的TPS、AFU和NSE水平升高，且与临床病理学参数有关；三个指标在PLC诊断上具有较高的效能，同时其水平变化可用于监测化疗效果。

4 参考文献

1王军,刘德慧,郑江涛，等.原发性肝癌临床治疗研究进展〔J〕.中国老年学杂志,2010；30(3):429-3.

2Stefaniuk P,Cianciara J,Wiercinska-Drapalo A. Present and future possibilities for early diagnosis of hepatocellular carcinoma〔J〕. World J Gastroenterol,2010；16(4):418-24.

3陈燕,郑瑜宏,林莺莺,等.原发性乳腺癌患者术前血清中糖类抗原153癌胚抗原和组织多肽特异性抗原水平与临床病理特征和预后的关系〔J〕.中华肿瘤杂志,2011；33(11):842-6.

4梁伟,陈洁.血清GGT、AFU、ALP及AFP检测对肝癌的临床价值〔J〕.中国医药导报,2010；7(13):24-5,28.

5金炳文,赵兰,周彩存,等.神经元特异性烯醇化酶检测在小细胞肺癌预后中的价值〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2001；24(12):722-4.

6Marrero JA,Feng Z,Wang Y,etal. Alpha-fetoprotein,des-gamma carboxyprothrombin,and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma 〔J〕. Gastroenterology,2009；137(1):110-8.

7郑航,罗荣城.TPS、CA-153和CEA联合检测对乳腺癌的诊断价值〔J〕.第一军医大学学报,2005；25(10):1293-4,1298.

8黄小琪.老年晚期小细胞肺癌患者血清ProGRP、TPS、NSE检测的临床意义〔J〕.中国老年学杂志,2012；32(10):2053-4.

9周楚红,邱亚群.CEA、CA199、CA242、TPS联合检测在胰腺癌中的临床价值〔J〕.实用预防医学,2010；17(1):148-50.

10何惠,刘基铎,周迎春,等.ROC曲线评价AFU及AFP对原发性肝癌的诊断价值〔J〕.国际检验医学杂志,2006；27(2):118-20.

11叶颖江,王杉,高志海,等.胃癌和大肠癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义〔J〕.中华普通外科杂志,2006；21(4):272-4.

12李雪迎.诊断能力评价的统计学方法-准确度与约登指数〔J〕.中国介入心脏病学杂志,2011；19(4):213.