灯盏花素联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病肾病的临床疗效

肖 云 肖 洁 谢 辉 李钰青 佘晓芬 吴 峻

(广州医科大学第一附属医院肾内科，广东 广州 510120)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性并发症之一，目前认为DN与糖脂代谢紊乱、血流动力学的改变、氧化自由基形成、组织缺氧、血管活性物质等有关〔1〕。灯盏花素能增加末梢血流，抑制血小板聚集，改善肾血流速度及肾脏微循环，使肾组织灌注增加〔2〕。还原型谷胱甘肽具有抗氧化、清除氧自由基作用而保护受损肾脏〔3〕。本研究探讨灯盏花素联合还型谷甘肽治疗Ⅳ期DN的疗效。

1 对象与方法

1.1对象 选择我院2010年1月至2012年6月住院DN患者共108例，男56例，女52例，年龄39～82〔平均(62.8±18.5)〕岁，病程6～15〔平均(9.3±2.3)〕年。所有病例均符合下列条件：①符合1999年世界卫生组织(WHO)关于糖尿病的诊断标准；②根据Mogensen DN分期标准为DN Ⅳ期患者，即尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，尿白蛋白>300 mg/24 h，尿总蛋白>0.5 g/24 h，肾小球滤过率(GFR)轻度下降；③同时排除原发性肾脏疾病、泌尿系统感染、系统性红斑狼疮、酮症酸中毒、心功能不全、甲状腺功能减退症等疾病，所有患者近期未使用肾毒性药物。

1.2治疗方法 全部病例均进行饮食控制，根据病情口服降糖药物或应用胰岛素降糖治疗，使空腹血糖(FPG)稳定于6.0 mmol/L左右；伴高血压者口服降压药物，使血压稳定于130/90 mmHg左右；伴高脂血症者予降脂治疗。将108例患者随机分为3组，A组(对照组，n=38)：仅予控制血糖、血压、血脂等基本治疗；B组(灯盏花素治疗组，n=38)：在上述治疗基础上，给予注射用灯盏花素针40 mg(衡阳恒生制药有限公司)加入生理盐水100 ml静脉滴注，1次/d；C组(灯盏花素联合还原型谷胱甘肽治疗组，n=32)：在一般治疗及灯盏花素治疗的基础上加用还原型谷胱甘肽1 800 mg/d(重庆药友制药有限责任公司)静脉滴注，1次/d。3组患者治疗疗程14 d，观察治疗前、后患者FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)情况以及治疗前后血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、24 h尿总蛋白及白蛋白、尿β2-微球蛋白(MG)、尿NAG水平。治疗前三组患者性别、年龄、病程无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料

2 结 果

2.1三组患者治疗前后患者血糖、血压、血脂比较 治疗前、后，三组患者间血糖、血压、血脂无显著差异(P>0.05)，治疗后三组患者血糖、血压、血脂较治疗前明显下降(P<0.05)。见表2。

2.2三组患者治疗前SCr、BUN、24 h尿总蛋白及白蛋白、尿β2-MG、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平均无明显差异(P>0.05)。治疗后3组患者的SCr、BUN、24 h尿总蛋白及白蛋白、尿β2-MG、尿NAG水平均有不同程度下降，与各自治疗前对比有显著差异(P<0.05)。B组SCr、BUN、尿β2-MG、尿NAG水平较A组明显降低(P<0.05)；24 h尿总蛋白及白蛋白较A组降低，但无明显统计学差异(P>0.05)。C组患者的SCr、BUN、24 h尿总蛋白及白蛋白、尿β2-MG、尿NAG水平较A组均明显降低(P<0.05)；与B组比较，C组24 h尿总蛋白及白蛋白、尿β2-MG、尿NAG水平下降(P<0.05)；SCr和BUN水平较B组虽有进一步下降，但无显著统计学差异(P>0.05)。见表3。

表2 三组患者治疗前后血糖、血压、血脂比较

表3 三组患者治疗前后血BUN、SCr、尿液肾功4项比较

3 讨 论

美国肾脏数据系统USRDS公布的2010年度总结报告显示，糖尿病患者中48.4%可发生肾脏疾病〔4〕。DN重要的病理改变为肾小球硬化及肾小管间质纤维化，其发病机制尚未完全阐明。近年临床和动物实验发现，其发病机制中最重要的机制之一是存在明显的血流动力学改变及氧化应激增强〔5，6〕。因此DN除了采取降糖、降压、调脂等综合性治疗外，改善微循环障碍及抗氧化治疗对延缓DN的进展至关重要。

灯盏花素为菊科植物短葶飞蓬的全草，其有效成分为二咖啡酰奎宁酸、焦炔康酸、原二茶酸等黄酮类化合物。临床及动物试验证明，灯盏花素具有改善微循环，舒张血管，减低血管阻力，加快血流，明显降低血浆黏度、红细胞聚集指数及红细胞压积，增加血流量，改善局部供血，减少血小板计数及抑制血小板积聚等功能。本研究发现Ⅳ期DN患者在降糖、降压、调脂治疗的基础上，加用灯盏花素注射液，能够更好地减少尿蛋白排泄，降低尿β2-MG和NAG水平，改善患者肾衰竭情况。这可能是通过灯盏花素减少DN患者血小板计数、抑制血小板聚集、抑制体内凝血功能及促进纤溶活性的作用；同时可通过平滑肌受体调节钙通道和细胞内钙离子释放，诱发血管扩张，有效增加肾血流量和肾小球滤过，改善蛋白尿和逆转肾功能〔7，8〕。

除血流动力学影响外，氧化应激反应增强是糖尿病各种并发症形成和进展的重要环节。正常生理条件下，氧化应激产生的氧自由基被机体抗氧化系统清除。糖尿病时肾脏存在着明显的氧化应激，大量的ROS可诱导多种细胞因子的转录，使肾小球滤过增加，基底膜增厚，启动DN的发病并参与病情发展〔9〕。谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽物质，还原型谷胱甘肽是主要活性状态，也是细胞内主要的抗氧化物，它可提供活性巯基，中和氧自由基，避免活性氧和氧自由基产生过氧化脂质，减轻自由基对肾组织的损害而改善肾小球、肾小管功能，对保护肾功能不全有重要意义〔10〕。有研究发现，伴有糖尿病肾损害的机体中谷胱甘肽明显减少，补充外源性谷胱甘肽对糖尿病肾损害有治疗作用〔11〕。本研究发现，在降糖、降压、调脂等一般治疗基础上，灯盏花素联合还原型谷胱甘肽治疗Ⅳ期DN，尿蛋白的减少，肾小管功能的改善显著优于单用灯盏花素组。灯盏花素联合还原型谷胱甘肽治疗组血肌酐及血尿素氮的下降较单用灯盏花素组更明显，但两组之间无显著统计学差异，其原因可能与病例数较少、还原型谷胱甘肽用量小、用药时间短等因素有关。

综上所述，灯盏花素具有行气活血，通经活络的功效，它能通过增加肾血流量和肾小球滤过减少Ⅳ期DN患者尿蛋白排泄，降低患者尿β2-MG、NAG和SCr、血BUN水平。灯盏花素联合还原型谷胱甘肽治疗，能更好地改善患者肾小球和肾小管功能，因此可作为Ⅳ期DN综合治疗的措施之一。

4 参考文献

1Elmarakby AA，Sullivan JC.Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy〔J〕.Cardiovasc Ther，2012；30(1):49-59.

2王丽娟，王 勇.灯盏花素药理作用与临床应用研究进展〔J〕.齐齐哈尔医学院学报，2005；26(11)：1323-5.

3Di Simplicio P，de Giorgio LA，Cardaioli E,etal.Glutathione，glutathione utilizing enzymes and thioltransferase in platelets of insulin-dependent diabetic patients：relation with platelet aggregation and with microangiopatic complications〔J〕.Eur J Clin Invest，1995；25(9):665-9.

4Burrows NR，Li Y，Geiss LS，etal.Incidence of treatment for end-stage renal disease among individuals with diabetes in the U.S.continues to decline〔J〕.Diabetes Care，2010；33(1):73-7.

5Qi XM，Wu GZ，Wu YG，etal.Renoprotective effect of breviscapine through suppression of renal macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats〔J〕.Nephron Exp Nephrol，2006；104(4):e147-57.

6Ran J，Xiong X，Liu W，etal.Increased plasma adiponectin closely associates with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2010；88(2):177-83.

7Stanton RC.Oxidative stress and diabetic kidney disease〔J〕.Curr Diab Rep，2011；11(4):330-6.

8薛艳芸，张立新，刘宝义，等.黄芪联合灯盏花素对糖尿病大鼠肾保护作用观察〔J〕.山东医药，2008；48(35)：33-4.

9Giacco F，Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications〔J〕. Circ Res，2010；107(9):1058-70.

10Luo ZF，Qi W，Feng B，etal.Prevention of diabetic nephropathy in rats through enhanced renal antioxidative capacity by inhibition of the proteasome〔J〕.Life Sci，2011；88(11-12):512-20.

11Saitoh T，Satoh H，Nobuhara M，etal.Intravenous glutathione prevents renal oxidative stress after coronary angiography more effectively than oral N-acetylcysteine〔J〕.Heart Vessels，2011；26(5):465-72.