普罗布考对老年2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

杨 曦 刘 红

(广西医科大学第一附属医院老年内分泌代谢病区，广西 南宁 530021)

2型糖尿病发病机制是胰岛素抵抗(IR)，同时伴胰岛素相对不足导致脂代谢紊乱。IR、血脂异常与氧化应激关系密切。因此，抗氧化治疗可以减轻IR、改善血脂异常，为糖尿病和IR相关疾病的防治提供新的思路。本研究探讨普罗布考(丙丁酚)对老年2型糖尿病IR的作用及机制。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2005年11月至2006年11月在广西医科大学第一附属医院老年内分泌代谢病房住院的2型糖尿病并血脂异常的患者60例，其中对照组30例，男18例，女12例，年龄68～87〔平均(75.0±5.8)〕岁；普罗布考组30例，男16例，女14例，年龄61～90〔平均(76.5±6.2)〕岁。均符合①年龄≥60岁；②糖尿病诊断按照1999年WHO糖尿病诊断标准；③血脂异常按照美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NECP-ATPⅢ)标准。两组患者在年龄、性别、体重指数(BMI)等因素上差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均知情同意。

1.2研究方法 普罗布考组：研究之前已经服用降脂药物的患者经2 w洗脱期后方开始服药，同时停用具有一定抗氧化性的药物，如维生素E及C、口服铁剂等。治疗组在常规药物治疗的基础上加用普罗布考片(承德颈复康药业集团有限公司，250 mg/片)500 mg/次,2次/d，共1个月。对照组继续常规药物治疗，不服用任何调脂药物及抗氧化剂，并在医院严密观察病情。

1.3临床检测指标 血糖、C反应蛋白(CRP)采用免疫比浊法，日本日立公司的全自动生化仪7170A测定。糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相色谱法，美国公司的全自动糖化血红蛋白测定仪BLO-RAD D-11测定。胰岛素采用化学发光法，美国贝克曼-库尔特有限公司的UnicelTM DXI800 Access Immunossay System仪器测定。C肽(C-P)采用放射免疫法，GC-1200放射免疫计数器测定。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素敏感指数(ISI)。HOMA-IR=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰岛素(FIns，mU/L)/22.5， ISI=1/(FIns×FPG)，实验室所测得的Ins单位为pmol/L，按1 pmol/L÷7.175=1 mU/L换算为mU/L。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，两组间治疗前后差值用中位数和四分位数间距表示，进行Mann-WhitneyU检验，治疗组血糖下降水平与各指标相关性检验用肯德尔相关分析(Kendall)。

2 结 果

2.1两组患者基本情况对比 两组患者性别、年龄构成，BMI，腰围(WC)，治疗前FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹胰岛素(FIns)、2 h Ins、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 h C-P)、CRP、HOMA-IR等基线情况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2对血糖的影响 治疗组FPG、2 h PG下降水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3对胰岛素、C-P的影响 治疗组的FIns、FC-P下降水平明显高于对照组(P<0.05)，而2 h Ins、2 h C-P改变水平两组差异无统计学意义(P>0.05 )。见表3。

2.4对HOMA-IR、ISI、CRP、HbA1c的影响 治疗组的HOMA-IR、CRP、HbA1c下降水平高于对照组，治疗组的ISI上升水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 两组患者的基本情况

表2 两组治疗前后血糖差值的比较(n=30)

表3 两组治疗前后Ins、C-P差值的比较(n=30)

3 讨 论

氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧类自由基(ROS)和活性氮类自由基(RNS)产生过多或消除减少，而导致组织受损。糖尿病时氧化应激来源于非酶化、酶化和线粒体呼吸链等多个途径。氧化应激的非酶化途径来自葡萄糖的自氧化特性，氧化产物在自身氧化的过程中产生ROS。而且在非酶促条件下，葡萄糖和蛋白质相互作用形成AGEs，AGEs与其受体结合，促进ROS形成。高血糖还引起多元醇通路活性增高，NADPH/NADP+比例降低，ROS合成增多。

研究表明，普罗布考具有较强的抗氧化作用〔1～4〕，其抗氧化作用主要来自于氧离子捕捉和断链抗氧化的特性。普罗布考分子内所含的酚羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血清氧自由基的浓度。

以往主要研究ROS对糖尿病慢性并发症发生发展的影响，讨论其对组织和细胞的毒性作用,现有资料表明，ROS同样参与了IR。表现为：①对胰岛素信号传导的影响，胰岛素信号传递受阻或减弱是导致IR的主要原因。从胰岛素信号与细胞表面的胰岛素受体结合到作用于最后靶分子的过程中，任何一个环节受到ROS的影响，皆有可能引起胰岛素抵抗。包括ROS对蛋白质磷酸化影响、对Ca2+信号传递的影响、对核因子-κB(NF-κB)反式转录因子家族的作用。②自由基对葡萄糖转运体表达的影响。有研究表明〔5〕，普罗布考在2型糖尿病氧化应激状态下能抑制NF-κB和TGF-β的表达，其机制尚不太清楚，可能与维生素D抗氧化剂一样，其化学结构都是酚类物质，能抑制脂质过氧化物的生成有关。近年来研究表明〔6〕，IR时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应，IR个体的炎症因子标记物，如CRP和细胞因子白细胞介素(IL)-6水平明显升高。CRP是在应激状态下由肝脏产生的急性时相蛋白，是非特异性炎症标志物，是人体急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一，其浓度的高低基本上反映了炎症反应的程度〔7〕。多次测试CRP≥2～3 mg/L是炎症持续存在信号。Pickup等〔8〕认为慢性炎症可能是IR的启动因子，各种刺激导致细胞因子分泌增加，作用于肝脏导致CRP增加，通过抑制胰岛素受体活性加重IR 。本研究提示普罗布考可能通过减轻氧化应激，抑制炎症反应，抑制胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛素的生物合成，改善IR，从而使血糖下降。而2 h Ins及2 h C-P改变水平两组无显著变化，则考虑与例数少和用药时间短有关。

改善IR、抑制慢性炎症成为代谢综合征(MS)治疗及防治其并发症的中心环节。本研究提示普罗布考可能通过其抑制氧化应激和炎症反应的作用从而减轻IR、降低CRP、改善血糖，对MS有治疗作用。

4 参考文献

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7张秀薇，祁志云，黄秋霞，等.2型糖尿病患者C反应蛋白水平与代谢综合征的关系〔J〕.医师进修杂志(内科版)，2005；28(8)：20-2.

8Pickup JC，Crook MA.Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of innate immune system〔J〕.Diabetologia，1998；41(10):1241-8.