包肠溶衣中遇到的若干问题及解决方法

2014-09-11黄轩黄灿林

中国医药科学 2014年11期

黄轩黄灿林

[摘要]目前国内外生产的药品剂型中，运用最广的是片剂。片剂作为应用得最多的剂型，由于包衣工艺不同可以实现在不同部位崩解起作用的效果，所以对包衣方面的技术进行分析显得特别重要。本文选取包衣中比较难控制的肠溶衣包衣项目，详细阐述包肠溶衣的操作技巧、注意事项以及操作过程中容易出现问题进行原因分析，并提出确实可行的解决方法，为广大制药专业技术人员日常生产实际解决问题提供参考依据。

[关键词] 包肠溶衣；注意事项；问题分析；解决方法

[中图分类号] R943 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）11-154-04

Study on some problems and solutions in the package of enteric coating

HUANG Xuan1 HUANG Canlin2

1.Department of Pharmacy, the Second People's Hospital of Zhaoqing City, Zhaoqing 526040, China; 2.Guangdong Yi Li Pharmaceutical Group Limited Company, Sihui 526200, China

[Abstract] Tabuletta is the most widely used drug dosage form currently at home and abroad. As the most widely used drug dosage form, tabuletta can realize to disintegrating at different parts because the different coating process. The analysis of coating technology is particularly important. Enteric coated project was analyzed, which is difficult to control of the coating process. To detailed the enteric coated of the operating skills, attentions and the reason analysis of problems which easily occurred during operation. Through to put forward the feasible solution, to provide reference for the daily production of the pharmaceutical professional and technical personnel to solve the actual problems.

[Key words] Enteric coated; Attentions; Reason analysis; Solution

此次包衣的品种是复方菠萝蛋白酶片，片重0.194～0.199g，素片硬度达到3～4kg。素片颜色呈棕褐色，包衣后呈浅绿色。此次的包衣片要求在肠道里崩解起作用，所以需包肠溶衣。

1 包衣液辅料用量及调配方法

果绿70.0g，溶于650.0mL±10%温纯化水中（约45℃），邻苯二乙酸二乙酯700.0mL，蓖麻油1400.0mL，丙烯酸树脂Ⅱ3.3kg，溶于浓度95%乙醇中，用量为50.0kg，吐温-80 700mL，滑石粉0.8kg，二氧化钛0.7kg，纯化水6.0kg，以上物料一并加入搅拌罐，搅拌30min，过胶体磨2次。

2 包衣各详细步骤以及容易出现的问题

2.1 包衣液配制

将丙烯酸树脂Ⅱ加入浓度为95%的乙醇中，浸泡约8h使之完全溶解。溶解后的树脂溶液呈透明无色，肉眼目检无悬浮物[1-4]。将称量配好的滑石粉和二氧化钛过胶体磨。把上述两种溶液一起倒进搅拌罐，分别慢慢加入蓖麻油，邻苯二乙酸二乙酯和果绿溶液。

2.2 进料操作

此次的包衣锅是BGB-150C高效包衣机，此机最大的包衣量可达150kg/次，但实际上，进料量约70%～80%效果更佳。实践证明100kg/次包出来的包衣片外观效果最理想[5-6]。进料前应粗略检查片子，确保无明显的碎片。进料的同时开启排风和加热，一方面是去掉附于素片上的细粉，一方面是预热片子，进完料后，不喷浆，空转动2min，让素片得到一个初速度，形成“素片流”。

2.3 喷浆包衣

进料完毕后，开始进行喷浆，喷浆时应注意浆的雾化程度，宜先细后逐渐加大，先让片心附上一层薄薄的树脂膜，以防刚开始喷太厚，等片心充分受热后膨胀产生龟裂片。

注意：（1）包衣过程中应该时刻注意观察喷枪口的雾化情况，因为枪口堵塞，易产生“喷水”的现象，如产生“喷水”现象，则应该立即拆下枪口，用95%乙醇进行清洗。（2）包衣过程中，由于锅内的温度和喷浆量的改变，容易出现包衣片“粘锅”的现象，“粘锅”的后果使片面薄膜脱落，出现不良品[1，7-8]。当粘锅时，应及时将粘在包衣锅上的片子取出，同时

表1 包衣过程中锅内现象观察

时间（min） 0 10 20 30 40 50 60

进风温度（℃） 62.5 62.2 61.8 76.2 69.5 62.8 66.4

排风温度（℃） 45.9 45.8 43.6 48.4 44.6 42.5 43.5

现象无无有少量片子粘锅无无有十几颗片子粘锅无

措施无无升温无无减少喷浆量无

应升高进风温度或减少包衣液喷入量。（3）包衣过程中，温度的控制是关键[1，7，9-10]。所以对连续1h内的温度进行监控，并观察锅内有何变化。观察现象见表1。由表1可见，排风温度在44～46℃之间，包衣效果最好。

说明：

A.该品种中主要有效成分是菠萝蛋白酶，其活性在40～50℃中最活跃，但低于40℃时，包衣液不容易干透，易使片面凹凸不平，而高于50℃则会抑制甚至破坏酶的活性，故此次的包衣定在45℃左右。

B.进风量的范围是994～1241rpm，排风量是2233～2262rpm，进风量始终要低于排风量，使锅内保持一个负压的状态，大约是-1.5kpa左右，负压的情况下能使浆液牢牢的均匀的吸附在片子表面上。

C．液的喷量大约16kg/h，一锅片子大约需2万秒左右。包衣锅的转速，视不同阶段转速不同，所以转速是5～9rpm，刚开始由于片心较松，故转速宜慢，待片面包上薄薄的膜后，转速宜快些，转速变化见表2。

表2 转速变化表

时间（s） 2000 3000 5000

转速（rpm） 5 7 9

注：因为刚开始片子还没包上一层薄衣，相对较脆较松，太快的转速会把片子的边缘撞成缺口，严重的会将片子转碎，影响成品的质量和合格率，所以转速要缓慢升高

2.4 包衣完成前

等浆液喷量剩下5kg左右，应停止搅拌，让浆液中的滑石粉和二氧化钛小颗粒沉淀下来，就只喷树脂溶液，这样才能使片面更致密，光滑，色泽更均匀。等浆液喷完后，关闭喷枪，继续转锅10min，同时加大排风量，停止进热风，使片子逐渐凉下来，不能骤然凉下来，防止冷缩热胀而使薄膜脱落或部分破裂。

2.5 出料注意事项

由于刚包完的衣比较软，碰到硬东西，容易使边缘缺口，影响肠溶的效果，所以出料时应该“软着陆”。

3 包肠溶衣过程易出现的问题及解决方法

3.1 沙眼片

所谓沙眼片，即片面或片缘有针孔样小凹洞，这种片子就达不到肠道内崩解起作用的效果，《中国药典2010年版》[11]中规定，肠溶片在37℃的人工胃液中2h以内不崩解或溶解[1，12，13]。洗净后在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物。而有沙眼的片子，在胃液中，胃液易通过小孔侵蚀片心，而使片子在胃内崩解或溶解，不符合《药典》[11]规定。

原因分析：锅内的粉尘没除尽，粘在薄膜衣上，热的时候，正好附于片面，等片面一晾凉，粉尘冷缩脱落，故留下小孔而成“沙眼片”。

解决方法：进料后，让片子在锅内多空转几分钟，同时加大排风量，除尽细粉。

3.2 崩解时限不符合

包完薄膜衣后，有一部分薄膜衣在0.1mol/L的盐酸溶液中，2h内就出现了脱色，软化的现象，但没有出现崩解现象。

原因分析：肠溶衣的成膜材料主要是丙烯酸树脂Ⅱ，其具有耐酸性及防潮的作用，但如果喷薄膜的时候，由于包衣的片子太多，而包衣液太少，或处方不合理导致吸附力不强，成膜效果不佳而使薄膜的厚度不够，这样的话，喷出来的薄膜衣虽然也是色泽均匀，光滑，但薄膜的厚度却达不到要求，故在测试崩解时限时就达不到要求了。

解决方法：在原有的基础上增加包衣液的量，或在原有包衣液处方上作稍微的修改，修改后处方如下：果绿80g、纯化水750mL、邻苯二乙酸二乙酯1000mL、蓖麻油2000mL丙烯酸树脂Ⅱ4.4kg、乙醇（95%）70kg、吐温-80 1000mL、滑石粉0.8kg、二氧化钛0.7kg；其他步骤跟原来处方相同，但包衣液喷量控制在每小时13kg左右，以免过快过慢而影响成膜效果，由于包衣液量的增多，每一锅所需要的时间由原来的4～5h增加到6h左右，包出来的肠溶衣片全部符合崩解时限。无论是应用何种处方，以及何种包衣液的配制方法，最后都是要符合崩解时限规定，见表3。

表3 崩解时限

人工胃液（min）缓冲液（min）

未加料前 120min 个别软化 60min 全崩解

加料增加膜的厚度 120min 全部完好 60min 全崩解

附：（1）人工胃液的配置：取稀盐酸16.4mL，加水约800mL与胃蛋白酶10g，摇匀后加水稀释成1000mL即得。（2）缓冲液的配置：取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.4%氢氧化钠溶液调pH值到6.8，另取胰酶10g，加水适量，使溶解，将两液混合后，加水稀释成1000mL即得。

3.3 缺角片

包完衣后随机抽样检查崩解时限，符合规定，但瓶包或铝塑封口后随机抽样检查出现在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后，出现了软化，甚至有部分崩解。

原因分析：撞击，片缘崩缺，使部分薄膜脱落，导致崩解时限检查时片心受盐酸溶液侵蚀，造成此现象的原因是因为在包衣片瓶包装时，由于数片机上下料的落差大，冷却后的包衣片薄膜太脆，导致脱落而陷角。

解决方法：在各个片子通道内装上医用硅胶片，起缓冲作用；出锅前，吹冷风的时间适当延长。结果：片子边缘因撞击而脱落现象大大减少，提高了产品的合格率。

3.4 方菠萝蛋白酶肠溶片中菠萝蛋白酶的含量

复方菠萝蛋白酶肠溶片中菠萝蛋白酶的含量按规定是85%～125%。在实际生产中，有数批中的菠萝酶含量高达130%～140%。解决方法：包衣完毕后，用65.1～67.8℃的热风，吹30min。目的是抑制或破坏部分菠萝酶的活性，而使菠萝酶的含量下降。但效果不太明显，不过这是一个解决的方向，有待进一步探索改进方法。

3.5 粘锅片

由于片床温度太低或喷浆量太多，有些片子容易粘在包衣锅内壁里，但随着片子不断在锅内流动，由于摩擦力，粘锅的片子会随着其他的片子被刮下来，从而产生一个或大或小坑洞，影响包衣片外观质量。

解决方法：勤洗包衣锅，大约2～3锅次清洗一次；因包材料是肠溶性的，肠溶材料的特性是pH 4.7～6.5能溶解，pH 1～3是微溶或者不溶，所以肠溶包衣材料属于抗酸不耐碱材料，故此用1%的氢氧化钠溶液即能清洗干净，同时必须注意劳保用品的使用，谨防腐蚀皮肤。

3.6 黑影片

由于本次素片的颜色为棕褐色，而包衣后的颜色为浅绿色，在生产过程中有小部分出现黑影片，即片面出现部分隐隐若现的黑影，影响产品外观形状，同时也对该肠溶片在胃液内的耐酸效果产生影响。主要原因为雾化喷枪角度和位置分布不均，造成包衣锅内有部分盲区，导致部分素片薄膜附着不均，出现厚薄不均一的现象。

解决方法：调整喷枪角度，实践证明喷枪角度与水平面呈35°时，喷液均匀度效果最佳。同时在增重符合要求的情况，适当增加喷浆量。

4 结论

综上所述，包衣中，应注意温度，包衣锅转速，进风量，排风量，包衣液的配制，包衣液的喷液速度以及包衣材料的使用量，其中以温度和喷液量最重要，两者必须达到一个动态平衡，即喷液量等于蒸发量。总之，薄膜包衣过程的种种不可预知因素影响包衣片的内外在质量，所以包衣片的质量是千变万化的；素片、包衣液处方以及包衣过程的相关参数决定了缺陷发生率及肠溶衣的外观形状，应在实际工作中注意掌握和控制，将缺陷发生率降至最小，从而提高肠溶衣片的整体质量。

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