中药治疗老年痴呆的研究进展

2014-09-11刘婧付小梅吴建华黄潇关志宇

中国医药科学 2014年11期

关键词：中药治疗老年痴呆机制

刘婧+付小梅+吴建华+黄潇+关志宇

江西中医药大学药学院，江西南昌 330004

[摘要] 老年痴呆作为现今一种常发疾病，极大程度的影响患者的生活质量，因此如何治疗老年痴呆成为研究热点。本研究通过查阅近些年来国内外文献，对老年痴呆的发病机制以及如何运用中药治疗该疾病进行综述，为今后运用中药治疗老年痴呆提供了依据与参考。

[关键词] 老年痴呆；机制；中药治疗

[中图分类号] R749.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）11-43-04

老年痴呆是一种综合疾病，其主要临床表现为认知功能缺失，经过病理研究发现，该病以老年斑、神经纤维缠结和神经元丢失为主要病理特征。在发达国家，老年痴呆的死亡率仅次于心脏病、肿瘤、中风位居第四。随着世界人口日趋老龄化，该病已经成为当前老年医学面临的最严峻的问题之一。

老年痴呆按发病机制不同，分为血管性痴呆（vascular dementia，VD）、阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）以及两者并存的混合型痴呆等三种类型。

1 血管性痴呆

1.1 血管性痴呆定义

血管性痴呆（VD）主要是由于一系列脑血管因素（缺血、出血、急慢性缺氧性脑血管病）导致的脑组织血液循环障碍、脑部机能减退而致的一种认知功能缺损的综合征。

1.2 血管性痴呆发病机制

1.2.1 胆碱能系统近几年，通过大量研究表明胆碱能系统与记忆的形成和贮存有着密切关系。从血管性痴呆患者身上发现，认知障碍程度与乙酰胆碱（Ach）合成减少和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性增高有着紧密的关系。VD患者脑脊液中的ACh含量较对照组显著降低，且下降幅度与痴呆程度一致[1]。同时，在血管性痴呆大鼠的中枢中也发现，其ACh含量不足，尤其是海马ACh含量的持续降低，因此推测可能是VD发生、发展的重要原因之一[2]。

1.2.2 神经元间突触在神经系统科学中，突触可塑性是指神经细胞间的连接，即突触。其连接强度

可调节特性的主要表现形式为长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）现象，这已被公认为学习记忆活动的细胞水平的生物学基础。目前研究得知[3]，在血管性痴呆发病的早期就可能就存在突触损伤，因此认为突触损伤是导致血管性认知功能障碍的因素之一。

1.2.3 内皮素内皮素是由脑内胶质、血管内皮细胞分泌，被认为是目前最强的缩血管肽，由于其在血管性痴呆患者体内通过血管进一步收缩痉挛而加重脑缺血，并且还能直接损害脑神经元或神经胶质细胞[4-5]。

1.2.4 海马Ca2+、钙调素（CaM）、CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）许多文献证实，海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位，而在该神经细胞内，Ca2+、CaM和CaMPKⅡ与学习、记忆有一定关系。大量研究发现Ca2+内流时能够使CaMPKⅡ磷酸化而被激活，活化的CaMPKⅡ自身磷酸化，而且当Ca2+下降后CaMPKⅡ的活性仍能保持其状态。因此，人们认为CaMPKⅡ可能是记忆的分子开关，并且被认为是记忆形成和存储的分子机制之一[6]。

1.3 中医药对血管性痴呆的治疗

虽然现在治疗血管性痴呆的药物以西药为主，但是由于西药的副作用强大，并且康复效果不是很好。因此，进行中药对于VD治疗的实验研究，寻找和筛选防治VD的药物具有重要意义，现在已经有很多中药在临床中治疗血管性痴呆。

1.3.1 中药调节VD中枢胆碱能系统的影响石海燕等[7]发现，地黄寡糖组老鼠的Ach含量均显著性高于模型组，表明注射地黄寡糖后可增加海马组织中Ach的含量，并且呈现剂量依赖关系。李子清等[8]通过测定大鼠脑组织AchE的活性，发现四物汤能降低AchE的活性，从而提高血管性痴呆大鼠的学习记忆能力。雷燕等[9]研究证明，中药复圣散（人参、地龙、漏芦）可通过明显增强大鼠脑内CAT活性，从而促进海马中胆碱能神经元合成Ach的水平，兴奋中枢胆碱能神经而起到学习记忆的作用。

1.3.2 对海马突触可塑性的影响陈莲珍[10]发现，参乌胶囊通过改善糖尿病复合脑缺血模型大鼠海马突触功能，使记忆得到明显改善。赵莹等[11]发现人参皂苷Re能够改善大鼠学习记忆障碍，其起效原因可能与其增强基础突触传递、促进LTH形成有关。赵小贞等[12]发现黄精口服液也能改善VD老鼠学习记忆能力，经过研究发现其主要使VD老鼠的海马突触界面曲率明显增大、突触后致密物明显增厚、突触活性区显著增长关，和突触结构重塑有关。

1.3.3 中药对VD自由基的影响由于在脑缺血时体内通过黄嘌呤氧化酶系统及花生四烯酸代谢瀑布等各种途径产生大量自由基，过量自由基严重破坏细胞功能。超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）作为体内重要的抗氧化酶，可有效清除OH，H2O2等多种自由基，减轻缺血缺氧时脂质过氧化的损伤[13-14]。因此MDA、一氧化氮（NO）含量及SOD，CAT活性的高低是评价脑组织损伤及药物疗效的重要指标。研究证明益智胶囊[15]能明显升高大鼠脑组织匀浆中的SOD活力，降低脑组织MDA含量，这可能是其治疗VD的主要作用机制之一。

2 阿尔茨海默病

2.1 阿尔茨海默病定义

阿尔茨海默病（Alzheimers disese，AD）是指一种发生于老年期或老年前期的一种慢性进行性的神经退行性疾病（neurodegenerative disease），属于老年期痴呆症的一种。其临床主要表现为退行性记忆力减退、认知功能障碍及人格改变等。在流行病学资料显示：发达国家和发展中国家，AD患病率、发病率和病死率均呈快速增长[16]。

2.2 阿尔茨海默病发病机制

2.2.1 β-淀粉样蛋白沉积学说 β-淀粉样蛋白是一种含有39~42个氨基酸的多肽，其分子量为4kd，常以Aβ-淀粉样蛋白42和Aβ-淀粉样蛋白40两种形式存在，其中约90%为Aβ40。β-淀粉样肽是由存在于细胞膜上的淀粉样前体蛋白（APP）在β和γ蛋白酶的作用下水解形成，在正常生理条件下Aβ主要以可溶形式存在于血浆和脑脊液等体液中，但在低浓度并不表现神经毒性[17]；然而在病理状态下Aβ通过高度B折叠形成不溶性纤维沉积发挥神经毒性[18]。Aβ的神经毒性包括：（1）损伤神经细胞中的DNA，最终使得神经细胞能量枯竭而死亡；（2）Aβ可激活神经胶质细胞，释放细胞因子和炎症介质，生炎症反应，损伤神经细胞，最终引起Aβ的产生和沉积[19]。

2.2.2 Tau蛋白学说 Tau蛋白是一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白，可以与神经轴突内的微管结合，并且具有诱导与促进微管蛋白聚合成微管、防止微管解聚和维持微管功能的稳定的作用。然而在阿尔兹海默病患者脑组织中Tau蛋白发生异常的高度磷酸化[20]，导致神经原纤维缠结（NFT）的形成，因此胞内的神经原纤维缠结（NFT）是作为该病脑损伤的特征性之一。同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质，神经元末端树突和轴突发生营养不良性萎缩[21]，进一步加重了脑损伤。

2.2.3 胆碱能缺失学说现在越来越多研究表明乙酰胆碱的缺失是导致AD疾病的关键原因，从AD患者脑脊液发现，乙酰胆碱大量的缺失。并且通过临床研究发现，乙酰胆碱的缺失与认知能力和记忆能力的丧失成正比[22]。

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2.2.4 兴奋性氨基酸毒性学说谷氨酸（Glu）是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在正常生理条件下，N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体活性是维持正常大脑的必须物质。然而在AD皮质皮层的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，这些锥体细胞是以谷氨酸为兴奋递质，Glu持续刺激NMDA受体引起大量钙内流导致兴奋性毒，造成多种神经退化性疾病[23]。

2.2.5 基因突变学说在1993年ApoE4基因被确定与AD相关后，随着遗传学和分子生物学研究的进展，更多和老年痴呆有关的基因被一一找到，例如21号染色体上APP基因，14号染色体上的早老素1基因以及其他可能导致老年痴呆的基因位点存在于9，10，12和19号染色体上[24]。

2.3 中医药对阿尔兹海默病的治疗

2.3.1 改善胆碱能神经功能的药物目前对于AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，因此，人们试图通过抑制AchE活性和提高ChAT活性来增加中枢神经系统Ach的含量，从而改善AD患者的临床症状，提高学习记忆能力。银杏内酯是银杏叶提取物的主要成分之一，是一组具有较强生物活性的萜类化合物。有研究报道银杏内酯通过提高ChAT的活性，抑制神经原纤维缠结的形成，最终显著改善模型大鼠的学习记忆能力[25]。我国首创的可逆性强效乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂——石杉碱甲（HupA）[26]，是从石杉属植物千层塔中分离到的一种新的生物碱。其对AchE抑制强度仅次于多奈哌齐，然而选择性优于多奈哌齐。尤其能选择性针对中枢神经系统，主要包括皮质和海马区，但对外周胆碱样不良反应较小，目前作为一种安全、有效的治疗AD药物，并且应用前景最好。加兰他敏是从石蒜属植物中分得的一种生物碱，现今认为为第二代AchE抑制剂。临床研究发现，其对神经元中的乙酰胆碱酯酶也有高度选择性，在记忆商值（MQ）提高方面明显优于其他药物[27]，已在欧洲注册用于治疗AD[28]。

人参皂苷是人参的主要有效成分，在中国古代就认为其为“益智”和抗衰老的药物。现在研究发现人参皂苷抗衰老和防治AD的最基本生理机制[29]是：提高脑乙酰胆碱含量，使得胆碱能M受体数增加，并且促进核酸和蛋白质的合成[30]。通过实验发现，远志也能改善AD模型大鼠的学习记忆功能，其作用机制与降低AchE活性有关[31]。

2.3.2 干扰Aβ形成和沉积丹参中主要的主要成分为丹酚酸，其也有抗老年痴呆的作用。最近的研究表明丹酚酸B通过抑制淀粉样β蛋白（1-40）纤维形成，最终起到减轻淀粉样β蛋白对PC1细胞毒性作用[32]，并且丹酚酸B通过减少NO释放，也适当的改善Aβ（1-40）的毒性[33]。海风藤提取物其具有抗淀粉样蛋白的作用，同时使老年斑的数量产生减少，并且表现出一定的剂量效应关系[34]。大黄素是蒽醌类化合物，其具有改善由Aβ诱导神经元的毒性，并且减少Aβ（1-40）诱发的细胞凋亡作用[35]。

2.3.3 抗氧化、清除自由基据文献报道银杏叶提取物（Egb）中含有黄酮类化合物，可直接清除自由基，提高脑缺血区血流量，延缓AD患者症状，保护脑功能[36]。芹菜甲素为伞形科植物旱芹的干燥成熟果实粉末状提取物的有效成分，有药理实验[37]证明，给AD老鼠服用芹菜甲素后，其脑组织中的SOD活性显著升高，MDA含量降低，表明可能通过减轻脂质过氧化反应，达到抗氧化作用，直接或间接清除自由基过多而造成的损害，避免抗氧化性物质消耗导致的脑组织损伤。

3 结语

老年痴呆给老人带来巨大的危害，并且在一定程度上影响了人们的日常生活。虽然有些西药对于老年痴呆的治疗起到一定的作用，但相应的带来了一些毒副反应，因此越来越多科学研究者开始研究运用中药对治疗老年痴呆，因此如何更好的开发和运用中药及其成分将成为今后治疗老年痴呆的重点。

[参考文献]

[1] Jia JP，Jia JM， Zhou WD， et al.Differential acetylcholine and choline concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease and vascular dementia[J].Chin Med J（Eng），2004，117（8）：1161-1164.

[2] Watanabe T，Iwasaki K，Ishikane S，et al.Spatial memory impairment without apoptosis induced by the combination ofbeta-amyloid oligomers and cerebral ischemia is related to decreased acetylcholine release in rats[J].J Pharmacol Sci，2008，106（1）：84-91.

[3] 张蓓，吴海琴，张海雄.血管性痴呆的神经生化机制[J].国外医学（脑血管疾病分册），2005，13（9）：672-675

[4] 张微微，周小英.血管内皮生长因子与缺血性脑血管病[J].国外医学（脑血管疾病分册），2004，12（12）：38-40.

[5 Kilic E，Kilic U，Wang Y，et al.The phosphatidylinositol-3 kinase/Akt pathway mediates VEGF's neuroprotective activity and induces blood brain barrier permeability after focal cerebral ischemia[J].FASEB J，2006，20（8）：1185-1187.

[6] 文娟，李新毅，祁金顺.CaMPKⅡ磷酸化介导海马长时程增强的诱导及淀粉样β蛋白引起的长时程增强伤害[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（5）：557-559.

[7] 石海燕，李莹，史佳琳，等.地黄寡糖对血管性痴呆大鼠学习记忆能力及海马乙酰胆碱的影响[J].中药药理与临床，2008，24（2）：27.

[8] 李子清，喻凯，赵焕英，等.四物汤对血管性痴呆大鼠的认知功能及脑组织中AchE、SOD、GSH-Px活性的影响[J].中药药理与临床，2007，23（3）：4-6.

[9] 雷燕，黄启福，王永炎.中药复圣散对高脂血症大鼠脑缺血再灌注后脑内若干神经肽含量的影响[J].中国中西医结合杂，2000，20（3）：205-207.

[10] 陈莲珍，安文林，景向红，等.参乌胶囊对糖尿病复合脑缺血模型大鼠学习记忆功能和海马突触功能的影响[J].中国药学杂志，2005，40（15）：1143-1146.

[11] 赵莹，刘金平，卢丹，等.人参皂苷Re促进自然衰老大鼠学习记忆作用及其机理的研究[J].中药新药与临床药理，2007，18（1）：20-22.

[12] 赵小贞，王伟，康仲涵，等.血管性痴呆大鼠海马突触结构参数的变化[J].解剖学杂志，2002，25（1）：30-34.

[13] De Wilde MC.The effect of n-3 polyunsaturated fatty acid-rich diets on cognitive and cerebrovascular parameters in chronic cerebral hypoperfusion[J].Brain Res，2002，947（2）：166-173.

endprint

[14] Mcclure MM，Peiffer AM，Rosen GD，et al.Auditory processing deficits in rats with neonatal hypoxic-ischemic injury[J].Int.J.Devl Neuroscience，2005，23（4）：351-362.

[15] 徐浩，邵念方，崔德之，等.益智胶囊预防VD作用的研究[J].中医杂志，1997，38（8）：480-482.

[16] 陈生弟，王刚.阿尔茨海默氏病的昨天、今天和明天：痴呆研究的历史、现状和展望[J].中国现代神经疾病杂志，2010，4（2）：147-149.

[17] Tanzi RE，Xie Z，Betram L.Twenty years of the Alzheimer's diseaseamyloid hypothesis：A genetic perspective[J].Cell，2005，14（2）：545-555.

[18] Dennis J，Leonard G.Defining molecular targets to prevent Alzheimer disease[J].Arch Nerel，2005，62（2）：192-195.

[19] 张文亮.阿尔茨海默氏病实验研究进展[J].中国医学检验杂志，2009，10（3）：170-173.

[20] Gong CX，Liu F，Grundke-Iqbal I，et al.Post-translational modifications of tau ptotein in Alzheimers disease[J].J Neural Transm，2005，112：813-838.

[21] 王政，乐卫东.阿尔茨海默氏病的生物学标志及其靶向治疗[J].中国现代神经疾病杂志，2010，4（2）：151-154

[22] 邹垒，全明海，程永强，等.乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展[J].食品科学，2005，26（增刊）：105-108.

[23] 秦丽华，于恩华，徐群渊.与阿尔茨海默病有关的淀粉样蛋白及代谢型谷氨酸受体的研究进展[J].解剖科学进展，2001，7（3）：250-252.

[24] Roger N，Rosenberg MD.Translational research on the way to effectivetherapy for Alzheimer disease[J]. Arch Gen Psychiatry，2005，62（11）：1186-1192.

[25] 于坚武.银杏内酯预处理对拟大鼠海马CA1区神经元NFT和ChAT的影响[J].中国现代药物应用，2008，2（5）：1-4.

[26] 陈美娟，高之旭.石杉碱甲胶囊和片剂治疗阿尔采夫病的多种心双盲研究[J].中国新药与临床，2000，19（1）：102-108.

[27] 金庆文，王颖，王兴霞，等.氢溴酸加兰他敏胶囊改善老年及老年前期者记忆障碍的临床观察[J].脑与神经疾病杂志，1997，5（3）：165-167.

[28] Balunas MJ，Kinghorn AD.Drug discovery from medicinal plants[J].Life Sci，2005，78（5）：431-441.

[29] 李天威，孔乐凯，熊文，等.人参皂甙对培养大鼠皮层神经细胞和H2O2损伤的保护作用[J].白求恩医科大学学报，1998，24（2）：130-132.

[30] 李仪奎.中药药理世纪回眸[J].中成药，2000，22（1）：259–264.

[31] 穆俊霞，李新毅.中药远志对阿尔茨海默病大鼠模型学习记忆和胆碱酯酶活性的影响[J].世界中西医结合杂志，2007，2（1）：18-20.

[32] 唐民科，张均田.丹酚酸B体外抑制淀粉样β蛋白的纤维形成及其细胞毒作用[J].中国药理学报，2001，22（4）：380-384.

[33] Feng Z，Zhang JT.Effects of salivianolic acid B on beta-amyloidpeptide neurotoxicity of primary cultured fetal rat cortical neurons[J].Yao Xue Xue Bao，2000，35（12）：88-95.

[34] 李晓光，罗焕敏.海风藤药理作用研究进展[J].中药材，2002，25（3）：214-216.

[35] 李琳，段光琳，赵丽，等.大黄素对去卵巢大鼠和经β淀粉样蛋白作用的培养神经元的保护作用[J].中国神经科学杂志，2004，20（5）：342-346.

[36] Auguet M，Delaflottes，Hellegouarch A.The pharmacological bases for the vascular impact of ginego biloba extract[M].New York：Beigelberg，1998：179.

（收稿日期：2014-03-21）