氟哌噻吨美利曲辛联合质子泵抑制剂治疗上腹痛综合征的疗效观察

赵 威 张莉莉 邓宝茹 郑忠青 俞清翔 王邦茂

天津医科大学总医院消化内科(300052)

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)临床常见，严重影响患者生活质量。根据罗马Ⅲ标准，FD可分为餐后不适综合征(PDS)以及上腹痛综合征(epigastric pain syndrome, EPS)[1]。FD的传统药物治疗包括抑酸剂和促动力剂，但由于部分患者存在精神情绪异常，疗效并不令人十分满意。近年抗焦虑、抑郁药物在FD治疗中的作用逐渐引起重视。本研究通过给予EPS患者氟哌噻吨美利曲辛片联合埃索美拉唑治疗，旨在探讨其对EPS的治疗作用。

对象与方法

一、研究方法

纳入2012年3～9月天津医科大学总医院消化科收治的主要表现为上腹疼痛或烧灼感的患者，症状符合FD-EPS罗马Ⅲ诊断标准[1]。纳入标准：综合医院焦虑抑郁情绪测定表(HAD)评分[2]为8～15分；患者年龄为18～65岁。排除标准：严重精神心理疾病者；重大器质性病变者；对研究药物有过敏史；酒精或药物滥用史；严重心脏疾病如心肌梗死恢复早期，束支传导阻滞；未经治疗的窄角性青光眼；高度兴奋的患者；近2周内服用过质子泵抑制剂的患者；急性酒精、巴比妥类药物和阿片中毒；妊娠、哺乳期患者。曾经或正在服用抗焦虑、抑郁药物的患者应渡过清洗期(清洗所需时间为药物半衰期×5)。本研究获得天津医科大学伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。

二、研究方法

1. 分组：根据入组顺序随机分为治疗组和对照组。对照组患者服用埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康)40 mg qd(早餐前)；治疗组患者服用埃索美拉唑40 mg qd(早餐前)联合氟哌噻吨美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麦灵北制药有限公司)1片bid(早餐和午餐后)。疗程均为8周，每2周复诊一次，分别于入组时、治疗第4周末和第8周末评估患者各项指标。

2. 观察指标：FD-EPS症状严重程度：0分：无症状；1分：患者经提醒方能回忆起有症状出现；2分：有症状主诉，但不影响日常生活；3分：症状影响日常生活。症状出现频率按1周内出现的天数计算。1周内各症状评分等于症状严重程度计分与症状出现频率之积。1周内总症状评分等于各症状评分之和[3]。以减分率评估治疗的有效率，减分率(%)=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。减分率<50%为治疗无效，≥50%为治疗有效。采用HAD评分[2]和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[4]分别评估患者的情绪障碍和睡眠质量。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

在规定的研究期间，共纳入58例确诊为EPS的患者，其中男17例，女41例，平均年龄(48.4±10.8)岁。58例EPS患者随机分为治疗组31例和对照组27例，两组年龄差异无统计学意义，治疗组女性患者较多见(见表1)。

表1 治疗组和对照组基线特征

二、症状评分的改变

治疗组患者基线症状评分与对照组无明显差异(14.71±4.45对14.89±3.25，P=0.86)。治疗第4周末和第8周末，治疗组和对照组症状评分较基线均明显下降(P=0.00)，且治疗组症状评分又显著低于相同时间点对照组(P=0.02，P=0.00)(见图1)。治疗组第8周末症状评分变化值显著高于对照组(P=0.02)(见图2)。

治疗第4周末，治疗组和对照组的治疗有效率分别为41.9%(13/31)和37.0%(10/27)，组间相比无明显差异(P=0.13)；治疗第8周末，两组的治疗有效率分别为83.9%(26/31)和63.0%(17/27)，治疗组有效率显著高于对照组(P=0.02)。

图1 两组FD-EPS症状评分比较

图2 两组FD-EPS症状评分变化值比较

三、焦虑抑郁状态以及睡眠质量的改变

治疗组和对照组患者基线焦虑抑郁状态和睡眠质量均无明显差异。治疗第4周末和第8周末，治疗组和对照组焦虑和抑郁指数较基线均明显降低(P<0.01)，且治疗组治疗第4、8周末焦虑指数又显著低于相同时间点对照组(P<0.01)，第8周末抑郁指数显著低于对照组(P<0.05)。治疗第4周末和第8周末，治疗组和对照组睡眠质量均显著高于基线(P<0.01)，而两组间无明显差异(见表2)。

表2 氟哌噻吨美利曲辛联合质子泵抑制剂对FD-EPS患者情绪状态和睡眠质量的影响

*与同组基线比较，P<0.01；与同时间点对照组比较，△P<0.05，#P<0.01

四、不良反应

治疗过程中，两组均未发现明显药物的不良反应，治疗组8例患者治疗早期发生失眠，加用阿普唑仑片(北京益民药业有限公司)5 mg qn后好转，继续用药至疗程结束，另有2例患者出现口干，未停药，用药2周后自行消失，所有患者均完成治疗。对照组无新发失眠者，无口干等不良反应。

讨 论

FD是一种常见的消化系统疾病，社区患病率高达20%～30%，多数患者生活质量低下[5]。临床多采用抑酸剂和促动力剂治疗FD。近来发现部分FD患者伴有焦虑、抑郁状态，目前抗焦虑、抑郁药物对FD的治疗作用逐渐受到临床关注。尽管多项研究表明抗焦虑、抑郁药物有助于治疗FD[6-7]，但仍缺乏确切证据支持[8]。

Hashash等[6]的随机对照研究纳入了抑酸治疗和幽门螺杆菌根除失败且无焦虑抑郁的FD患者，结果显示单用氟哌噻吨美利曲辛治疗8周的有效率达73.9%，低于本研究中氟哌噻吨美利曲辛联合质子泵抑制剂治疗8周的有效率(83.9%)，导致该结果的可能原因如下：①既往研究排除了合并焦虑、抑郁的患者，本研究则纳入了伴有轻中度焦虑、抑郁的患者，这部分患者可能对氟哌噻吨美利曲辛更敏感。②既往研究未区分FD亚型，而EPS患者内脏高敏感以及合并焦虑、抑郁的情况可能更为突出。③联合应用氟哌噻吨美利曲辛和质子泵抑制剂的疗效可能优于单药治疗。

抑酸治疗是EPS治疗的基础，Hsu等[9]的平行、随机对照研究发现质子泵抑制剂治疗2周对FD的有效率达50.6%，且对FD各亚型的疗效无明显差异。本研究发现单纯质子泵抑制剂即可有效缓解EPS症状，且随着症状的好转，EPS患者的焦虑、抑郁状态和睡眠质量均明显改善，但治疗4周的有效率低于既往结果[9]，疗程延长至8周后有效率明显提高，联合氟哌噻吨美利曲辛抗焦虑、抑郁治疗后有效率提高更显著，且对焦虑、抑郁状态和睡眠质量的改善更为明显。提示虽然抑酸治疗对EPS的疗效肯定，但所需疗程较长，对合并焦虑、抑郁状态的EPS患者联合氟哌噻吨美利曲辛可能是更为合理的选择。本研究采用专业的PSQI评估治疗过程中两组睡眠质量的差异，发现单纯质子泵抑制剂治疗也可改善睡眠质量，联合氟哌噻吨美利曲辛后睡眠质量并无明显改善。故睡眠质量的改善可能是FD症状改善的结果。

氟哌噻吨美利曲辛既可作用于突触前膜多巴胺(D2受体)，促进多巴胺的合成和释放，增加突触间隙中多巴胺含量，还可抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取作用，提高突触间隙单胺类递质含量，从而发挥协同抗焦虑、抑郁的作用，且两种组分的不良反应可相互拮抗，故疗效确切、不良反应轻。本研究中除少部分患者出现失眠以及轻微口干外并未发现严重并发症，与既往报道一致[6]。

目前，抗焦虑抑郁治疗FD尚无共识意见，各研究多采用抗焦虑、抑郁药物联合抑酸剂和(或)促动力剂治疗FD。本研究提示氟哌噻吨美利曲辛联合质子泵抑制剂可有效缓解EPS症状的同时明显改善焦虑、抑郁状态以及睡眠质量，且不良反应较轻，可能是一种比较有前途的治疗方法，但今后需进一步扩大样本量，并评估氟哌噻吨美利曲辛对EPS内脏敏感性以及重叠症状的影响以提供进一步证据。

1 Drossman DA. 罗马Ⅲ: 功能性胃肠病[M]. 柯美云, 方秀才译. 第3版. 北京: 科学出版社, 2008: 378.

2 Zigmond AS, Snaith RP.The hospital anxiety and depression scale[J]. Acta Psychiatr Scand, 1983, 67 (6): 361-370.

3 季洁如, 高玮, 许平, 等. 莫沙必利治疗餐后不适综合征和上腹痛综合征随机、双盲、安慰剂对照研究[J]. 胃肠病学, 2008, 13 (11): 655-658.

4 Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, et al. Quantification of subjective sleep quality in healthy elderly men and women using the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)[J]. Sleep, 1991, 14 (4): 331-338.

5 Jones RH, Lydeard SE, Hobbs FD, et al. Dyspepsia in England and Scotland[J]. Gut, 1990, 31 (4): 401-405.

6 Hashash JG, Abdul-Baki H, Azar C, et al. Clinical trial: a randomized controlled cross-over study of flupenthixol + melitracen in functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27 (11): 1148-1155.

7 朱丽明, 常敏, 黄丹, 等. 米氮平治疗功能性消化不良疗效评价[J]. 临床消化病杂志, 2011, 23 (2): 71-72, 83.

8 Tack J, Janssen P. Emerging drugs for functional dyspepsia[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2011, 16 (2): 283-292.

9 Hsu YC, Liou JM, Yang TH, et al. Proton pump inhibitor versus prokinetic therapy in patients with functional dyspepsia: is therapeutic response predicted by Rome Ⅲ subgroups[J]? J Gastroenterol, 2011, 46 (2): 183-190.