微生态制剂在重症急性胰腺炎中应用的meta分析

2014-09-11聂佳佳熊光苏吴叔明

胃肠病学 2014年2期

聂佳佳熊光苏吴叔明

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病情危重，病死率高达36%～50%，死因主要包括感染性并发症和持续的器官功能衰竭。在疾病进展过程中，约40%～70%的SAP患者会继发细菌感染，早期感染特别是菌血症对SAP患者的病死率有重要影响，脓毒性并发症是胰腺坏死患者最常见的死亡原因[1-2]。胰腺细菌感染发生机制复杂，迄今尚未完全阐明，针对此类感染是否应早期预防性使用抗菌药物一直存在争议。近年国内外数篇meta分析表明预防性使用抗菌药物并不能降低SAP患者的死亡率，亦不能降低感染性坏死发生率和外科干预率[3-6]，且长期大量使用抗菌药物可能引起细菌耐药以及真菌过度生长，进一步恶化SAP患者的临床结局。目前观点认为肠屏障功能损伤所致的肠道细菌易位是SAP时感染性并发症发生的主要原因[7]，故微生态制剂成为防治SAP感染性并发症的可选途径之一。早期肠内营养(enteral nutrition, EN)能改善SAP患者的预后已得到公认[8-9]，但在EN营养液中加入微生态制剂的效用仍存在争议。本研究选择关于微生态制剂治疗SAP的随机对照试验(RCTs)进行meta分析，旨在系统评价微生态制剂应用于SAP的效用。

资料与方法

一、资料采集

检索数据库：The Cochrane Library(1996～2013.2)、PubMed(1966～2013.2)、中文科技期刊数据库(维普)(1989～2013.2)、中国期刊全文数据库(CNKI)(1979～2013.2)、万方学术期刊全文数据库(1990～2013.2)。英文检索词：(probiotics or prebiotics or synbiotics or lactobacillus or bifidobacterium) and acute pancreatitis；中文检索词：(益生菌或乳酸菌或双歧杆菌)且急性胰腺炎。手工检索相关综述和meta分析以及主要文献的参考文献作为补充。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：关于微生态制剂应用于SAP的RCTs，必须包括至少一项研究终点指标：死亡率、感染性坏死、总体并发症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、转外科治疗、住院时间、血淀粉酶恢复时间、腹部症状缓解时间、CRP恢复时间。

2. 排除标准：非微生态制剂应用于SAP的RCTs，不包括上述任何一项研究终点指标。

三、文献数据提取和质量评价

文献数据提取和质量评价由两名研究者独立完成并进行交叉比对，意见不一致时通过讨论解决分歧。提取数据内容包括题名、作者、发表年份、试验设计、研究人群、样本量、胰腺炎严重程度和诊断标准、干预措施以及各项研究终点指标。文献质量评价采用改良Jadad量表(见表1)，1～3分为低质量研究，4～7 分为高质量研究。

四、统计学分析

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行meta分析。计数资料的评价采用比值比(odds ratio, OR)和95% CI，计量资料采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)和95% CI，P<0.05 为差异有统计学意义。异质性检验采用I2统计量，P<0.05为存在异质性，选用随机效应模型，反之则无异质性，选用固定效应模型。发表偏倚的定量评价采用Stata 12.0统计软件的Egger检验，P<0.05为存在发表偏倚。

表1 改良Jadad量表

结果

一、检索结果

初步检索得到141篇文献。根据纳入和排除标准，通过阅读题名和摘要，排除综述、报告48篇、无关文献69篇、重复文献15篇，得到相关文献原文9篇，其中中文5篇，英文4篇。

进一步仔细阅读全文，发现两篇中文文献有部分数据重复，选取其中数据较完整的一篇；4篇英文文献中有两篇涵盖轻症急性胰腺炎(MAP)和SAP，但未分别描述MAP组和SAP组结果，故予排除。最终纳入6篇文献，其中中文4篇，英文2篇，发表年限为2006～2012年。

二、纳入文献特征和质量评价

6篇文献共含6项RCTs[10～15](见表2)，包括SAP患者444例，干预组229例，对照组215例；低质量研究4项，高质量研究2项。3项研究干预组采用常规治疗+微生态制剂，对照组采用常规治疗；3项干预组采用常规治疗+EN+微生态制剂，对照组采用常规治疗+EN。常规治疗包括禁食、持续胃肠减压、抑酸、抑制胰酶分泌、解痉止痛、维持水电解质平衡、防治感染以及各种并发症等。

三、益生菌应用于SAP的效用

1. 死亡率：5项研究[10,12-15]报道了干预组和对照组的死亡率，各研究间无异质性(I2=43%,P=0.13)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=1.55, 95% CI: 0.83～2.88,P=0.17)(见图1)，表明微生态制剂不能降低SAP患者的死亡率。

2. 感染性坏死：2项研究[10,14]报道了干预组和对照组的感染性坏死发生率，各研究间无异质性(I2=61%,P=0.11)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=1.19, 95% CI: 0.61～2.30,P=0.61)(见图2)，表明微生态制剂不能降低SAP患者的感染性坏死发生率。

表2 纳入文献特征和质量评价

益生菌合剂a：长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌活菌；益生菌合剂b：长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌活菌；益生菌合剂c：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌、两歧双歧杆菌和乳双歧杆菌；益生菌合剂d：粪肠球菌和枯草杆菌活菌

图2 干预组与对照组感染性坏死发生率比较

3. 总体并发症：3项研究[11,13,15]报道了干预组和对照组的总体并发症发生率，各研究间无异质性(I2=0%,P=0.56)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异有统计学意义(OR=0.39, 95% CI: 0.16～0.95,P=0.04)(见图3)，表明微生态制剂能显著降低SAP患者的总体并发症发生率。

4. SIRS：2项研究[10,12]报道了干预组和对照组的SIRS发生情况，各研究间无异质性(I2=0%,P=0.36)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=0.91, 95% CI: 0.29～2.84,P=0.87)，表明微生态制剂不能减少SAP患者SIRS的发生。

5. MOF：4项研究[10,12-14]报道了干预组和对照组的MOF发生情况，各研究间无异质性(I2=33%,P=0.21)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=1.72, 95% CI: 0.98～3.01,P=0.06)，表明微生态制剂不能减少SAP患者MOF的发生。

6. 转外科治疗：3项研究[10,14,15]报道了干预组和对照组的转外科治疗情况，各研究间存在异质性(I2=78%,P=0.01)，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=0.54, 95% CI: 0.08～3.60,P=0.53)，表明微生态制剂不能降低SAP患者转外科治疗的风险。

7. 住院时间：6项研究[10～15]报道了干预组和对照组的住院时间，但其中两项[10,14]未描述标准差，故予排除。剩余的4项研究间无异质性(I2=4%,P=0.37)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异有统计学意义(WMD=-6.72, 95% CI: -9.16～-4.28,P<0.000 01)(见图4)，表明微生态制剂能显著缩短SAP患者的住院时间。

8. 血淀粉酶恢复时间：4项研究[11-13,15]报道了干预组和对照组的血淀粉酶恢复时间，各研究间存在异质性(I2=65%,P=0.03)，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组间差异有统计学意义(WMD=-2.58, 95% CI: -4.09～-1.07,P=0.000 8)(见图5)，表明微生态制剂能显著缩短SAP患者的血淀粉酶恢复时间。

图3 干预组与对照组总体并发症发生率比较

图4 干预组与对照组住院时间比较

9. 腹部症状缓解时间：3项研究[11,12,15]报道了干预组和对照组的腹部症状缓解时间，各研究间存在异质性(I2=79%,P=0.009)，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组间差异有统计学意义(WMD=-3.85, 95% CI: -6.95～-0.74,P=0.02)，表明微生态制剂能显著缩短SAP患者的腹部症状缓解时间。

10. CRP恢复时间：2项研究[13,15]报道了干预组和对照组的CRP恢复时间，各研究间无异质性(I2=48%,P=0.17)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组间差异有统计学意义(WMD=-3.54, 95% CI: -5.20～-1.89,P<0.000 1)，表明微生态制剂能显著缩短SAP患者的CRP恢复时间。

四、敏感性分析

除死亡率外，其余研究终点指标的meta分析包含的研究数量均较少，以至于不能进行敏感性分析。对死亡率进行敏感性分析，剔除Jadad评分最低的一项研究(陈小芳[12]，OR=0.24, 95% CI: 0.01～6.69)后，meta分析结果(OR=1.69, 95% CI: 0.89～3.21)与原先的结果一致，表明分析结果稳定。

五、发表偏倚评价

除死亡率外，其余研究终点指标的meta分析包含的研究数量均较少，故不予评价发表偏倚。Egger检验显示，含死亡率指标的研究存在发表偏倚(t=-4.37,P=0.022)，对meta分析结果存在一定影响。

讨论

近年来关于微生态制剂治疗SAP的研究较多，然而其效用尚存在争议。一些研究表明微生态制剂能降低SAP患者的感染、并发症发生率和死亡风险[10-13,15,17]，但亦有一些研究[14,18]和meta分析[19]显示其并不能降低感染性并发症的发生风险和死亡风险，Besselink等[14]的研究甚至发现益生菌非但不能降低SAP患者的死亡率，反而会增加其死亡风险(RR=2.53， 95% CI： 1.22～5.25)，益生菌干预组9例患者发生肠缺血并发症，其中8例死亡，而安慰剂组无一例患者发生肠缺血(P=0.004)。之后有多篇文献对Besselink等[14]的研究结果进行了评价，认为益生菌之所以会增加死亡风险，可能与干预组肠缺血发生率较高以及试验设计存在较大缺陷有关[20-21]，该结果促使人们更加关注临床试验执行过程中微生态制剂应用的安全性监测问题及其适宜剂量和种类[22]。

本研究针对微生态制剂对SAP的效用进行meta分析，入选研究中3项干预组采用常规治疗+微生态制剂，3项采用常规治疗+EN+微生态制剂，由于meta分析时根据各研究间是否存在异质性选择随机或固定效应模型进行分析，故研究间干预措施的差异对meta分析结果影响不大。Meta分析结果显示添加微生态制剂并不能降低SAP患者的死亡率、感染性坏死、SIRS、MOF发生率以及转外科治疗的风险，但能显著缩短患者的住院时间、血淀粉酶、CRP恢复时间和腹部症状缓解时间，降低总体并发症发生率。本次meta分析的局限性在于纳入研究数量较少，且除Besselink等[14]的研究外，其余研究样本量均较小，研究质量较低，并存在发表偏倚。关于微生态制剂应用于SAP的确切效用及其安全性，尚需开展更多大样本随机安慰剂对照试验作进一步评估。

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