肺癌新分期解读

许林

自国际抗癌联合会(UICC)1968年首次颁布肺癌TNM分期以来，30余年间TNM分期先后进行了6次改版，最新版恶性肿瘤的TNM分期标准于2009年颁布实施［1］，这是全球肿瘤研究和治疗领域的一件大事，它是推动新一轮肿瘤诊断和治疗技术发展的重要指导性文件，将为人类抗肿瘤事业发挥极为重要的作用。新的肺癌TNM分期标准作为其中的重要组成部分，也在2009年发布。为此，国际肺癌研究中心(IASLC)早在1998年就启动了新一轮肺癌分期标准修订的研究计划，其第7版肺癌分期标准的修订稿已于2007年8月完成，并刊登于《Journal ThoracicOncology》(Volume2，Number 8，August 2007)，其研究成果是2009年新版UICC肺癌分期标准(第7版)的主要依据。目前，世界各国使用的UICC第6版肺癌TNM分期标准是2002年颁布的，它继续沿用了1997年第5版肺癌TNM分期标准，至今已有10年未修订。在过去的10年中，肺癌的研究和诊治领域有了巨大的发展和长足进步，旧的分期标准暴露出一些问题，迫切需要对其进行修订，正是在这样的大背景下，新的国际肺癌分期标准的修订计划在IASLC的牵头下进行了卓有成效的工作，此次新分期共收集了1990～2000年来自19个国家46个研究中心的67725例肺癌患者的临床资料［2］，入组临床病例数远远超过前6版总的病例数，且不只是局限于欧美国家，因而更具广泛性和权威性。第7版的大体结构仍与第5、6版相似，但细节方面做了一些改动，较以前的各个版本更具有科学性及说服力。

1 新版TNM分期主要变更内容

1.1 将T1期进一步划分为T1a期(≤2 cm)和 T1b期(＞2 cm，≤3 cm)，这是因为在没有淋巴结转移的患者中，T1a和T1b患者的5年生存率有一定差异(51%比47%)。

1.2 将T2期进一步划分为T2a(＞3 cm，≤5 cm)和 T2b(＞5 cm，≤7 cm)，其原因是在没有淋巴结转移的患者中，T2a和T2b患者的5年生存率相差14%(45%比31%)。

1.3 将以往分期中肿瘤＞7 cm的T2期归为T3期，原因为两者具有相似的中位生存期。

1.4 将以往T4分期中原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节归为T3期，这是因为此类患者的5年生存率(25%)明显优于T4期患者(7%)。

1.5 将以往M1分期中原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺出现转移结节归为 T4期［3］，因为此类患者预后与T4期患者相似，甚至优于后者(5年生存率为10%比7%)。

1.6 将以往分期中胸膜转移(恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移)的T4期患者归为M1期，这是由于此类患者的5年生存率仅为2%，明显劣于T4期患者(7%)。

2 肺癌TNM分期第7版与第5、6版研究背景的比较

肺癌TNM分期第7版与第5，6版相比，在国际上具有更高的权威性和认同度。1997年颁布的第5版国际肺癌TNM分期标准(包括2002年颁布的与第5版完全相同的第6版)，使用至今已经整整10年了。但是，当时的分期还存在以下局限性:(1)样本量相对较小:其依据来自于从1975～1988年积累的5319例非小细胞肺癌的病例;(2)临床分期并不十分准确:当时胸部CT检查尚未被广泛应用于临床工作来帮助判断临床分期;(3)数据不具广泛性和代表性:被用于研究的病例资料主要来自于同一医疗机构(4351例患者来自MD Anderson癌症中心)，并且这些研究对象主要是以外科手术治疗为主的病例，而不是目前普遍采用的多种治疗模式的病例;(4)缺乏内部及外部的评价标准。近20年来诊断技术及治疗模式都发生了巨大的变化，越来越多的国际研究资料指出了第5、6版的局限性和存在的问题，并建议进一步修改国际肺癌TNM分期标准。而IASLC早在1998年就启动了新一轮肺癌分期修订的研究计划，UICC表示将此项研究成果作为制订第7版恶性肿瘤TNM分期标准肺癌部分的主要参考资料来源，并获得了美国癌症联合会的资金资助。此项计划的研究对象是来自于1990～2000年被诊断为肺癌的病例，之所以选取这个时间段，是因为这10年间国际上对于肺癌分期的方法相对恒定，并且留有5年的时间观察其5年生存率;数据来源于全球19个国家的46个研究中心，具有较好的代表性及普遍性。研究之初共有100869例患者入选，经过筛选剔除了不符合标准的一些病例(包括细胞类型不明确，分期、治疗、随访信息资料不充足等)，有81015例被保留，其中67725例为非小细胞肺癌，13290例为小细胞肺癌。只针对67725例非小细胞肺癌进行了分析，这些患者的治疗模式较为多样，较第5版的研究对象主要以外科手术治疗为主的病例资料更全面。在最终的分析数据时，专家来自于生命科学、癌症研究及统计学等各个领域，评价体系较为科学全面。

3 第7版肺癌分期标准的修改依据

3.1 修改后的分期标准能更好的显示患者的预后 见图1，2。2图摘自2007年8月的《Journal of Thoracic Oncology》杂志，显示不同临床和病理TNM分期的肺癌患者的生存曲线、中位生存期(MST)及5年生存率。图A是采用第6版分期方法绘制的曲线，图B是采用新的第7版分期方法绘制的曲线。可以看出图A的生存曲线有交叉，说明第6版分期并不能很好地反映各个期别患者的预后，特别是IB期与ⅡA期、ⅢA期和Ⅳ期生存曲线有所交汇［4］。图 B所显示生存曲线没有交叉，说明第7版TNM分期能更好地反映各个期别患者的预后。分期的目的就是为了更准确的了解患者处于疾病的哪一个阶段，对于安排治疗计划以及对预后的判断有重要的指导作用。此次修改主要是根据患者的5年生存率及中位生存期来制定的，IASLC的研究者发现将T1分为 T1a(≤2 cm)及 T1b(＞2 cm，≤3 cm)，并将 T2分为 T2a(＞3 cm，≤5 cm)及 T2b(＞5 cm，≤7 cm)及肿瘤＞7 cm由原来的T2归为T3后，细分后不同期别的患者有着不同的预后，并且在统计学上有意义，较第6版能更好的反映各期别患者的预后［5］。他们还发现与原发肿瘤在同一肺叶内出现的其他癌结节以及与原发肿瘤同侧不同肺叶内出现的癌结节的患者接受手术后，其预后明显要好于其他Ⅳ期患者，故将原发肿瘤同一肺叶出现其他癌结节由原来的T4归为T3，将原发肿瘤同侧不同肺叶出现癌结节由原来的M1归为T4，并将T4N0～N1M0由ⅢB期改为ⅢA期，使这两期的患者又重新纳入可以手术治疗的范围内。由于胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现癌结节的患者同肺/胸膜外远处转移的患者有着不同的预后，且统计学上有差异，故将M分为M1a及M1b。修订后的T分期和M分期较第5、6版能更加准确的反映患者的预后。

3.2 对治疗有争论的分期进行了重新划定，值得引起注意 IASLC的专家们注意到将T2bN0M0由IB期改为ⅡA期以及将T2aN1M0由ⅡB期改为ⅡA期，将引起治疗上的改变，特别是T2bN0M0的患者完全切除后能否从化疗中受益，目前仍处于争议中，尽管有两项大型国际实验表明这类患者能从中受益［6］，但仍需要大型前瞻性临床随机试验来证明辅助化疗在这一期患者中的作用，故有必要将T2bN0M0由IB期改为ⅡA期，纳入了术后辅助化疗的行列，引起人们的重视。此外，将原发肿瘤同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节由原来的M1归为T4，并将T4N0～N1M0由ⅢB期改为ⅢA期，纳入了可以手术切除的范围内，表明了这期患者较以往认为有更好的预后，不应放弃手术治疗，尽管目前对此问题还有争论［7］。总的来说，此次修改主要是基于患者的预后来制定的，能更准确的反映处于不同病期患者的预后，从而指导治疗。但目前第7版仍有其局限性。

4 肺癌TNM分期第7版标准还存在的问题

4.1 研究数据真实性及可靠性的监测较为有限:因为数据来源于全球19个国家的46个研究中心，共有67725例非小细胞肺癌患者纳入研究，样本量巨大。

4.2 纳入研究计划的病例的分布不均衡:欧洲占58%，澳洲占7%，北美洲占21%，亚洲占14%，且没有数据来源于非洲、南美及印度次大陆。

4.3 一些人口巨大的国家(如中国、俄罗斯、印度尼西亚)其所提供的数据占总体的比例太小，不具有代表性。

4.4 各个研究机构的治疗模式有很大的不同，导致了治疗的结果的差异，这对最终统计患者的生存率也产生了一些影响。

4.5 目前正电子体层扫描术(PET)正广泛应用于临床恶性肿瘤的分期，对于肺癌患者的诊断治疗及判断预后可能起到重要作用。但第7版修订的研究早于这项技术，这也是局限性之一。

4.6 此研究收集的数据是1990～2000年的数据，而第7版修订计划始于1998年，主要为回顾性研究。而各个研究中心在提交数据时难免会有所侧重，影响到了统计结果的随机性和客观性。

此外研究者还认为需要更多的数据来验证修订内容的可靠性。尽管还有许多不尽人意之处，然而修订后的第7版仍较第5、6版取得了很大进步，将为人类抗肿瘤事业发挥极为重要的作用。

［1］Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh)edition of the TNM classification of malignant tumours［J］.J Thorac Oncol，2007，2(8):706-714.

［2］Groome PA，Bolejack V，Crowley JJ，etal. TheIASLC LungCancer Staging Project:validation of the proposals for revision of the T，N，and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming(seventh)edition of the TNM classification of malignant tumours［J］.J Thorac Oncol，2007，2(8):694-705.

［3］Van Schil PE，Hendriks JM，Carp L，et al.Surgery for oligometastatic disease in non-small-cell lung cancer［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2008，8(12):1931-1938.

［4］Goya T，Asamura H，Yoshimura H，et al.Prognosis of 6644 resected nonsmall cell lung cancers in Japan:a Japanese lung cancer registry study［J］.Lung Cancer，2005，50(2):227-234.

［5］Flieder DB，Port JL，Korst RJ，et al.Tumor size is a determinant of stage distribution in t1 non-small cell lung cancer.［J］.Chest，2005，128(4):2304-2308.

［6］Yanagi S，Sugiura H，Morikawa T，et al.Tumor size does not have prognostic significance in stage Ia NSCLC［J］. AnticancerRes，2000，20(2B):1155-1158.

［7］Tanoue LT.Staging of non-small cell lung cancer［J］.Semin Respir Crit Care Med，2008，29(3):248-260.