低剂量替罗非班在老年急性ST段抬高心肌梗死急诊冠脉介入治疗中的应用

任琳 王文广 王倩 张晶 汤秀英 冯建双 杨红梅 王庆胜

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)已成为导致老年人死亡的最常见疾病之一。急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)再灌注治疗的主要手段。血小板激活、黏附聚集并释放活性物质，是心肌梗死发病的关键环节，所以急诊PCI中如何有效、合理地抗血小板治疗，对于开通梗死相关冠状动脉、改善心功能等均有重要意义。替罗非班是血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集的最后通路，有更强的阻断血小板聚集能力。研究表明急诊PCI术后应用替罗非班可以改善心肌血供，减少心肌坏死［1-2］。但因为替罗非班存在出血甚至致命性出血的风险［3］，所以在老年患者中应用替罗非班仍有争议。本研究旨在评价≥75岁老年STEMI患者接受急诊冠脉造影检查及介入治疗联合应用标准剂量与低剂量替罗非班抗血小板治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取从2009年3月至2013年3月在我院因STEMI行急诊冠脉造影的老年患者172例，发病时间均＜6 h。所有对象均获得知情同意。

1.2 入选和排除标准 入选标准:(1)老年人(≥75岁);(2)符合美国心脏协会/美国心脏病学院(AHA/ACC)的AMI诊断标准;(3)至少2个连续的心电图导联有ST段抬高，肢体导联＞0.1 mV，胸导＞0.3 mV;(4)入院时均有持续胸痛症状;(5)发病时间＜6 h;(6)血流动力学稳定;(7)冠脉造影显示适合PCI。排除标准:(1)血液系统疾病;(2)血管造影或病变不适合PCI;(3)应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素存在相对或绝对禁忌证，或对替罗非班的已知任何成分过敏;(4)收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg;(5)严重的血流动力学障碍，心源性休克;(6)肾功能不全、肝功能衰竭或其他严重的疾病;(7)既往有冠状动脉旁路移植术史。

1.3 治疗方法 根据随机数字表将其随机分为3组:对照组术前仅基础用药:阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，静脉推注肝素100 μg/kg;标准剂量组在术前基础用药基础上加用标准剂量替罗非班，负荷量(10 μg/kg)在3 min 内静脉推注后以0.10 ～0.15 μg/(kg·min)静脉滴注维持48 h;低剂量组在术前基础用药基础上加用低剂量替罗非班，负荷量(5 μg/kg)在3 min内静脉推注后以0.05～0.075 μg/(kg·min)静脉滴注维持24 h。急诊PCI只干预梗死相关血管。3组患者术后均每12 h皮下注射低分子肝素1 mg/kg，持续7 d;术后均长期口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d;根据病情长期服用调脂药，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，β-受体阻断剂等其他二级预防药物。

1.4 3组基本资料比较 3组患者一般临床特征比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。3组患者冠状动脉造影结果差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表1 3组患者一般情况比较

表2 3组冠状动脉造影情况比较(n，%)

1.5 PCI成功的标准 (1)残余狭窄＜10%;(2)罪犯血管血流TIMI 3级;(3)无主要心脏并发症(包括死亡、再发AMI、急诊冠状动脉旁路移植术等)发生。

1.6 观察指标及检测方法

1.6.1 术后再灌注指标:TIMI血流、心肌再灌注(my-ocardial blush grade MBG)分级、ST段抬高总和回落百分比(resolution of the sum of ST-segment elevation，sum-STR);MBG分级选取最佳投射角度，给予足够曝光时间，直至冠状静脉显影。由两名有经验的介入医师单独进行评价，MBG 0级:无心肌显影或对比密度;MBG 1级:有少许心肌显影或造影剂密度;MBG 2级:有中度心肌显影或造影剂密度，但不及同侧或对侧非梗死相关动脉造影的心肌显影或造影剂密度，心肌部分灌注;MBG 3级:正常的心肌显影或造影剂密度。MBG 0～1级为心肌无再灌注，MBG 2～3级为心肌再灌注。sumSTR为术前与术后90 min心电图上相关导联ST段抬高总和差值，除以术前ST段抬高总和。sumSTR＞70%为ST段完全回落，sumSTR 30% ～70%为ST段部分回落，sumSTR＜30%为无ST段回落。

1.6.2 术后1周查心脏超声多普勒测定左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)。

1.6.3 观察3组患者住院期间死亡、再梗死、靶血管重建和脑卒中等心血管事件，观察出血事件及消化道不良症状的发生率。出血事件按GUSTO出血分级标准［4］判断:(1)严重或威胁生命的出血:颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血;(2)中度出血:需要输血，但不导致血流动力学受损伤的出血;(3)轻微出血:不符合严重和中度出血标准的出血。消化道不良症状包括中上腹胀痛不适、烧灼感、反酸、嗳气或恶心、呕吐等，消化道出血表现为呕血、便血或大便隐血试验阳性(排除痔疮所致)。

1.7 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料用±s表示。组间比较采用方差分析。计数资料以百分率表示。不符合正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用秩和检验。率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后再灌注指标比较 3组患者开通梗死相关血管后TIMI血流率、MBG率、术后sumSTR比较，差异有统计学意义，标准剂量组和低剂量组均高于对照组(P＜0.05)，但标准剂量组和低剂量组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

2.2 3组 LVEF、LVEDD、LVESD 比较 3组 LVEF、LVEDD、LVESD 差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

2.3 3组MACE发生率比较 3组患者住院期间死亡、再梗死、靶血管重建和脑卒中等心血管事件发生率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

2.4 3组出血事件及消化道不良症状的发生率比较3组患者严重及中度出血发生率无差别(P＞0.05)，轻微出血事件发生率标准剂量组高于低剂量组和对照组(P＜0.05)，但低剂量组和对照组相比，差异无统计学意义。3组消化道不良症状发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 3组术后临床结果比较

3 讨论

3.1 替罗非班的有效性 再灌注治疗和抗栓治疗是AMI的核心治疗手段。急诊PCI能及时开通梗死相关动脉(IRA)，是目前STEMI的首选治疗方案。但是，高龄STEMI患者急诊冠状动脉介入时常会产生“无复流”或“慢复流”现象，从而影响PCI的疗效［5］。尽管术前给予负荷剂量阿司匹林及氯吡格雷能有效提高急诊PCI的成功率，但其对减少术中无复流的发生作用仍是有限的。阿司匹林和氯吡格雷只能分别阻止血小板活化的一条途径，然而，血小板活化还有其他途径。替罗非班是一种特异性较高的非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其作用环节在血小板聚集的最后共同通路，通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列占据Ⅱb/Ⅲa的交联位点，竞争性抑制纤维蛋白介导的血小板聚集，因此它可以更彻底抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，从而减少缺血事件的发生率。研究亦证实，在AMI患者行PCI的同时应用替罗非班可获得更好的心肌灌注，减少心肌无复流区域坏死面积，挽救心功能［6］。

在AMI行急诊PCI开通IRA，血流恢复TIMI3级的患者，并不能完全说明心肌在微循环水平也得到了完全灌注。TIMI血流分级反映的是心外膜血流情况，为间接心肌灌注参数，很多血流恢复TIMI 3级的患者，心电图相关导联抬高的ST段并不是都能迅速明显回落。而sumSTR能反映STEMI患者经过再灌注治疗后早期微循环灌注和左心室功能恢复情况［7］。sumSTR由于注重相关部位导联的整体变化水平而使预测灵敏度下降。MBG分级法具有客观、简单、经济、重复性好等特性，在临床上用于评价心肌水平再灌注得到了充分的肯定［8］。

临床上对心肌再灌注水平的单一方法评价结果都有一定局限，采用不同检测方法联合分析，对血流速度、微循环结构及功能三方面综合评价，能更准确地反映心脏整体状态，提高心肌灌注评价的敏感性及准确性。我们将TIMI 3级，sumSTR＞50%和MBG 3级作为再灌注治疗成功的标准，在这三方面进行对比。本研究中172例AMI患者均已成功实行急诊PCI，使用替罗非班的患者，无论标准剂量组和低剂量组，TIMI 3级，sumSTR＞50%和MBG 3级率均明显高于对照组，提示联用替罗非班明显减少无血流和慢血流的发生，提高心肌微循环灌注。而标准剂量组和低剂量组对比，TIMI 3级，sumSTR＞50%和MBG 3级率无差别，说明在疗效方面低剂量与标准剂量组相当。

3.2 替罗非班的安全性 替罗非班的主要不良反应是出血和血小板减少，其潜在的出血并发症仍是临床所关注的重点。出血事件发生率及死亡率与抗血小板药物剂量呈强相关［9］，而且老年患者的血小板抑制率比年轻患者更高。

本研究中3组患者均联用三联抗栓治疗:阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素，3组均未发生血小板减少症，标准剂量组的总出血事件和轻微出血事件增加，与低剂量组和对照组比较差异有统计学意义，而低剂量组与对照组比较差异无统计学意义。说明应用低剂量替罗非班是安全可行的。

本研究为单中心研究，且样本量较小，观察时间较短，替罗非班对于老年STEMI患者的有效性和安全性尚需更大规模的多中心随机双盲试验证实。

［1］王文斌，曹树军，王立中，等.急性ST段抬高心肌梗死急诊介入治疗中不同途径应用替罗非班的疗效分析［J］.中国医药导报，2013，10(9):43-45.

［2］王立中，俞晓薇，赵冬婧，等.替罗非班联用前列地尔对急诊经皮冠脉介入治疗术后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期预后的影响［J］.中国医药导报，2013，10(17):77-82.

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