3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀疗效观察

陈吉海 卞茸文 欧阳晓俊 娄青林 俞匀 代玲俐 胡翠宁

·病例报告·

3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀疗效观察

陈吉海 卞茸文 欧阳晓俊 娄青林 俞匀 代玲俐 胡翠宁

1型糖尿病（包括成年迟发型自身免疫性糖尿病）患者为胰岛素分泌绝对缺乏的疾病。由于胰岛功能差，血糖易受环境因素影响，而导致血糖的波动大，因此1型糖尿病患者的血糖控制一直是临床难题。

磷酸西格列汀（sitagliptin）属二基肽原酶（DPP⁃4）抑制剂，常用于2型糖尿病患者，可以得到良好的临床疗效。但磷酸西格列汀用于1型糖尿病患者，国内尚未见报道。2011年Ellis等将磷酸西格列汀用于成人1型糖尿病患者，显示可以显著改善血糖水平，减少餐时胰岛素的使用。同年Eiji将磷酸西格列汀联合胰岛素用于胰岛β细胞功能绝对缺乏的患者。2个研究均证实了该药的临床有效性和安全性［1⁃2］。以下将我们在3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀中的体会报道如下。

1 病例

患者均为2011年12月至2012年5月于我院住院的1型糖尿病患者。每位患者均使用标准餐供给，其热量为1800～2200千卡。均使用动态血糖监测（CGMS）观察患者7 d，期间患者原有降糖方案不变，于第3天加用磷酸西格列汀（默沙东公司提供）治疗。使用CGMS监测患者平均血糖及平均血糖波动幅度（MAGE）等指标的变化，评估西格列汀对血糖的影响。上述患者均已签署知情同意书。

1.1 患者女性，56岁，诊断1型糖尿病36年，胰岛功能结果提示：0 min C肽0.32 ng／ml，120 min C肽0.7 ng／ml。谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）阳性，糖化血红蛋白7%。因血糖波动较大入院，入院前长期使用方案：来得时＋优泌林R（三餐时）治疗，单日胰岛素总剂量为24 IU。入院后给予CGMS监测血糖，并于第3天加用磷酸西格列汀。患者CGMS提示加用磷酸西格列汀前平均血糖为6.5 mmol／L，加用磷酸西格列汀治疗后，平均血糖逐渐下降，最低达4.8 mmol／L（第5天）。后因血糖下降过低，多次出现低血糖，开始逐渐减少胰岛素用量。出院时患者胰岛素日总剂量由入院时的24 IU减少为16 IU，MAGE由入院时10.8 mmol／L下降至7.8 mmol／L，平均血糖为7.2 mmol／L。

1.2 患者男性，28岁，诊断为1型糖尿病18年，入院前方案为：诺和灵50R／早餐时、诺和灵R（中、晚餐），单日胰岛素剂量为55 IU。因血糖波动较大入院，自测血糖波动在2.2～24 mmol／L。入院查胰岛功能结果提示：0 min C肽0.05 ng／m l，120 min C肽0.05 ng／m l，GAD阴性，糖化血红蛋白8.6%。同样给予使用CGMS监测血糖及加用磷酸西格列汀治疗。患者出院时胰岛素日总量由入院时55 IU减至26 IU，平均血糖由11 mmol／L下降至9.2 mmol／L，MAGE由11.8 mmol／L下降至6.7mmol／L。

1.3 患者男性，53岁，诊断为成人迟发型自身免疫性糖尿病3月，入院前方案：诺和灵50R早、晚餐时，单日胰岛素剂量为58 IU，血糖控制不佳入院，自测血糖偏高，空腹血糖最高达13～14 mmol／L。入院查胰岛功能结果提示：0min C肽0.33 ng／ml，120min C肽0.52 ng／ml。GAD阳性，糖化血红蛋白8.8%。给予使用CGMS监测血糖及加用磷酸西格列汀治疗，患者出院时胰岛素日总量由入院时58 IU减至50 IU，平均血糖由9 mmol／L下降至8.2 mmol／L，MAGE由12.7 mmol／L下降至8.4 mmol／L。

2 讨论

2.1 1型糖尿病在中国糖尿病人群中的比例仅为约5%左右，其具有血糖波动较大、不易控制等临床特点。DDP⁃4抑制剂通过抑制DPP⁃4酶的活性、增加活性肠促胰岛激素水平，以葡萄糖依赖的方式发挥双重降糖机制：刺激β细胞，增加胰岛素分泌，另一方面抑制α细胞，降低胰高血糖素水平［3⁃5］，而在1型糖尿病患者中，由于其β细胞功能的下降，单一的刺激分泌的降糖药物不能很好地发挥降糖作用；而DDP⁃4抑制剂却可通过抑制α细胞的作用来发挥调节血糖的作用，为临床将DDP⁃4抑制剂应用于1型糖尿病患者提供了理论支持。

2.2 从上述患者使用磷酸西格列汀的过程中发现，在使用磷酸西格列汀后1～2 d后，患者的平均血糖即开始出现一定程度的下降，且在观察的后3～5 d，患者血糖仍呈现下降趋势，这也提示DPP⁃4抑制剂在1型糖尿病中的确有降糖的作用。鉴于1型糖尿病患者β细胞功能衰竭的特点，这种作用我们推测主要和该药抑制α细胞、降低胰高血糖素有关。同时，部分研究证实，使用磷酸西格列汀可以显著降低2型糖尿病患者血清Ghelin的浓度，从而发挥抑制食欲、减少胃排空、改善血糖等作用［6］；在一些慢性自身免疫性疾病的研究中发现，磷酸西格列汀可以改善其免疫状态，我们猜测在本研究中，也存在磷酸西格列汀改善1型糖尿病自身免疫状态从而改善血糖及减少胰岛素用量的可能［7］。此外，磷酸西格列汀可能也参与了摄食中枢抑制作用及促进外周血糖利用等降糖过程，但需进一步研究加以证实。

本文采用MAGE评估，结果提示患者在使用磷酸西格列汀后，血糖波动呈改善趋势。并且在1型糖尿病患者中，磷酸西格列汀对血糖波动的改善可能优于其降低血糖的作用。

2.3 结合上述的理论依据及临床实践，本研究发现，DPP⁃4抑制剂在1型糖尿病患者中能够发挥良好的降低血糖作用，并且血糖波动较小。另外，Nagakura等［8］于2003年研究发现，在db／db鼠模型中，使用DDP⁃4抑制剂后，该类药物对胰岛细胞有一定增殖的作用。但是，1型糖尿病患者在长期服用DPP⁃4抑制剂后的血糖下降是否与其胰岛细胞数目增殖有关，尚不可知，由于本次观察时间较短，其结果还不能够明确，还需临床及基础研究给予证实。

总之，本研究临床观察发现DPP⁃4抑制剂在1型糖尿病患者中能够发挥良好的降血糖作用，并可减少血糖波动。但由于观察人数较少，且观察时间较短，仅作为一种临床现象与同道分享。同时，考虑DPP⁃4抑制剂还可能存在刺激胰岛细胞增殖的作用，因此，该项观察还将定期随访观察，以继续评估其疗效。

［1］ Kutoh E.Sitagliptin is effective and safe as add⁃on to insulin in patients with absolute insulin deficiency：a case series［J］.J Med Case Rep，2011（5）：117.

［2］ Ellis SL，Moser EG，Snell⁃Bergeon JK，et al.Effectof sitagliptin on glu⁃cose control in adult patients with type 1 diabetes：a pilot，double⁃blind，randomized，crossover trial［J］.Diabet Med，2011，28（10）：1176⁃1181.

［3］ Lovshin JA，Drucker DJ，Incretin⁃based therapies for type 2 diabetes mellitus［J］.Nat Rev Endocrinol，2009，5（5）：262⁃269.

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［8］ Nagakura T，Yasuda N，Yamazaki K，et al.Enteroinsular axis of db／db mice and efficacy of dipeptidyl pepti⁃dase IV inhibition［J］.Metabolism，2003，52（1）：81⁃86.

R 587.1

B

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.01.025

2013⁃05⁃22）

江苏省科技厅自然研究基金重点项目（BK2010089）；江苏省科技厅自然科学基金（BK2012882）

2100024江苏省老年医院内分泌科

卞茸文，Email：bianrw＠126.com