我国幽门螺杆菌感染处理共识推荐的铋剂四联方案根除率分析

蒋晓玲 袁蕙芸

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所1(200001) 上海交通大学医学院附属仁济医院宣传科2

幽门螺杆菌(Hp)感染与慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤和胃癌的发生密切相关，于1994年被世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)定义为Ⅰ类致癌原。流行病学调查显示，全球半数以上的自然人群存在Hp感染，这一感染率几乎超过所有慢性传染性疾病，发展中国家的感染率一般高于发达国家。我国为Hp感染高发国之一，中华医学会消化病学分会开展的Hp感染流行病学调查显示，我国Hp现症感染率为42%～64%，平均55%[1]。考虑到国内庞大的人口基数，我国可能是全球范围内Hp感染人数最多的国家。这使得Hp感染及其相关疾病在我国成为一个令人瞩目的公共卫生问题，有必要采取相应公共卫生干预措施以妥善处理这一问题。

自1999年起，中华医学会消化病学分会先后发布了4次关于根除Hp感染的共识报告，历次共识推荐的一线根除治疗方案经历了从三联到四联、疗程从7 d到10～14 d的演变过程；对个人要求治疗者的态度则从不支持、不明确转变为推荐[2-5]。在Hp根除治疗药品种类增多、疗程延长以及具有根除治疗适应证的人群数量大幅增长的社会背景下，Hp感染相关卫生支出增加的问题显得尤为突出，选择符合我国国情的兼具高效与价廉优势的根除治疗方案显示出极高的临床价值和卫生经济学意义。基于上述认识，本研究拟通过检索国内大型期刊文献数据库，纳入第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告发布前后的3年间公开发表的，采用共识推荐的铋剂四联方案根除Hp感染的临床试验类文献，根据Graham等[6]提出的Hp根除率分级系统，分别按根除治疗方案、地域和疗程因素对根除率进行分析，评价各共识推荐铋剂四联方案的根除治疗效果，为临床工作中高效、价廉的根除治疗方案的选择提供参考。

资料与方法

一、资料采集

1. 文献检索：以计算机检索的方式纳入我国2011-2013年间公开发表，采用第四次全国共识推荐的质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+两种抗菌药物组成的四联方案根除Hp感染的临床试验类文献。手工检索相关综述、会议论文以及主要文献的参考文献作为补充。

检索数据库：中国期刊全文数据库(CNKI)、万方学术期刊全文数据库(万方)、中文科技期刊数据库(维普)；检索式：“幽门螺杆菌”*“四联”*“铋”*(“阿莫西林”+“四环素”)*(“质子泵抑制剂”+“PPI”)；检索范围：文献全文；检索年限：2011-2013年。

2. 纳入标准：①国内公开发表的采用第四次全国共识推荐的铋剂四联方案根除Hp感染的临床试验，研究终点包含根除治疗结果；②研究对象符合共识推荐的根除Hp适应证，对性别、年龄、其他伴随疾病、初次治疗或补救治疗、PPI种类不作限定；③Hp现症感染的诊断符合共识规定；④疗程7 d或以上。

3. 排除标准：①文献综述；②摘要等无法获取全文的文献；③重复发表的文献；④数据不完整的文献。

二、文献资料提取

文献资料提取由两名研究者独立完成并进行交叉比对，意见不一致时通过讨论解决分歧。使用统一表格提取基本资料，包括第一作者姓名、出版年、地域来源(省/直辖市)、是否随机对照试验(RCTs)、属初次治疗还是补救治疗、疗效判断方法、试验组/对照组所用根除治疗方案、疗程、入组例数、根除例数和按意向治疗(ITT)分析的根除率。

三、Hp感染根除率分级标准

参照Graham等[6]提出的分级系统将Hp根除率分为5个级别，分别为A(excellent，优异)、B(good，良好)、C(fair，可接受)、D(poor，不佳)和F(unacceptable，不可接受)，A级ITT根除率为95%～100%，B级为90%～94%，C级为85%～89%，D级为81%～84%，F级为≤80%。

四、统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、检索结果

CNKI数据库共检索得到565篇文献，万方数据库41篇，维普数据库37篇，剔除重复文献后初步得到文献全文580篇。

根据纳入和排除标准，通过阅读文献标题、摘要和全文，排除综述、述评、共识/指南、循证医学、个案报道、目录/索引、讯息、动物研究和无关临床试验类文献185篇，排除所采用的根除治疗方案不包括第四次全国共识推荐的铋剂四联方案或未描述具体根除治疗方案或未提供关键数据的文献228篇，经比对作者姓名、单位和具体试验数据后排除资料部分重复的文献1 篇，结果共纳入文献全文166篇，其中RCTs 156篇，非RCTs 10篇。166篇文献共报道了192项应用共识推荐方案根除Hp感染的试验结果，试验组Hp感染阳性患者11 861 例。

二、共识推荐方案使用情况

192项应用共识推荐方案根除Hp感染的试验中，102项应用PPI+阿莫西林+克拉霉素+铋剂(PACB)方案(53.1%)，31项应用PPI+阿莫西林+左氧氟沙星+铋剂(PALB)方案(16.1%)，49项应用PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂(PAFB)方案(25.5%)，7项应用PPI+四环素+甲硝唑+铋剂(PTMB)方案(3.6%)，3项应用PPI+四环素+呋喃唑酮+铋剂(PTFB)方案(1.6%)。含阿莫西林方案，尤其是PACB方案的使用占绝对优势，两种含四环素方案使用率仅为5.2%。

三、Hp感染根除率分析

1. 按根除治疗方案分析(表1)：在全国范围内，PACB方案根除率等级为A-C级者64项(62.7%)，D-F级者38项(37.3%)；PALB方案根除率等级为A-C级者21项(67.7%)，D-F级者10项(32.3%)；PAFB方案根除率等级为A-C级者37项(75.5%)，D-F级者12项(24.5%)。3种方案A-C级与D-F级所占比例差异均较明显，表明含阿莫西林方案的根除率大部分在可接受范围内。

在全国范围内，PTMB方案根除率等级为A-C级者4项(57.1%)，D-F级者3项(42.9%)，两者所占比例相近，表明PTMB方案的根除率在可接受范围内的比例过低。PTFB方案因试验项数过少而不予进一步分析。

含阿莫西林方案中，PAFB方案根除率达到A级的比例明显高于PACB和PALB方案，差异有统计学意义(22.4%对6.9%和9.7%, χ2=8.00,P<0.05)；3种方案根除率达到A-B级(42.2%、48.4%和59.2%, χ2=3.85,P>0.05)、A-C级(62.7%、67.7%和75.5%, χ2=2.45,P>0.05)的比例差异均无统计学意义。

2. 按地域分析：按不同地域分层，分析共识推荐方案在华东和中南地区的根除率。华北、东北、西南、西北地区因试验项数过少而不予进一步分析。

①华东地区(表2)：PACB方案根除率等级为A-C级者22项(73.3%)，D-F级者8项(26.7%)，两者所占比例差异明显，表明PACB方案的根除率大部分在可接受范围内。PALB方案根除率等级为A-C级者6项(46.2%)，D-F级者7项(53.8%)，PAFB方案根除率等级为A-C级者6项(54.5%)，D-F级者5项(45.5%)，2种方案A-C级与D-F级所占比例均相近，表明PALB、PAFB方案的根除率在可接受范围内的比例过低。PTMB、PTFB方案因试验项数过少而不予进一步分析。

②中南地区(表3)：PACB方案根除率等级为A-C级者21项(55.3%)，D-F级者17项(44.7%)，两者所占比例相近，表明PACB方案的根除率在可接受范围内的比例过低。PALB方案根除率等级为A-C级者10项(90.9%)，D-F级者1项(9.1%)，PAFB方案根除率等级为A-C级者18项(90.0%)，D-F级者2项(10.0%)，2种方案A-C级与D-F级所占比例差异均较明显，表明PALB、PAFB方案的根除率大部分在可接受范围内。PTMB、PTFB方案因试验项数过少或未被使用而不予进一步分析。

根除率大部分在可接受范围内的两种含阿莫西林方案中，PAFB方案根除率达到A级的比例明显高于PALB方案，差异有统计学意义(30.0%对0%, χ2=4.09,P<0.05)；2种方案根除率达到A-B级(54.5%对75.0%, χ2=1.36,P>0.05)、A-C级(90.9%对90.0%, χ2=0.01,P>0.05)的比例差异均无统计学意义。

3. 按疗程分析(表4)：192项根除试验中93项疗程为7 d，48项疗程为10 d，37项疗程为14 d。疗程规范(10 d和14 d)的试验根除率等级为A-C级者59项(69.4%)，D-F级者26项(30.6%)，疗程不

表1 全国范围内共识推荐铋剂四联方案根除率比较n(%)

表2 华东地区共识推荐铋剂四联方案根除率比较n(%)

表3 中南地区共识推荐铋剂四联方案根除率比较n(%)

表4 疗程规范与不规范的根除试验根除率比较n(%)

规范(7 d)的试验根除率等级为A-C级者56项(60.2%)，D-F级者37项(39.8%)，两组间根除率差异无统计学意义(χ2=1.64,P>0.05)。

将疗程规范的试验进一步分为10 d组和14 d组进行分析，10 d组根除率等级为A-C级者30项(62.5%)，D-F级者18项(37.5%)，与7 d组间差异无统计学意义(χ2=0.07,P>0.05)；14 d组根除率等级为A-C级者29项(78.4%)，D-F级者8项(21.6%)，与7 d组间差异有统计学意义(χ2=3.86,P<0.05)。

讨 论

随着Hp耐药率的不断上升及其所导致的标准三联疗法根除率的明显下降，铋剂四联方案成为我国最新共识推荐的Hp感染根除治疗方案。本研究尝试通过文献检索以及抽提数据的分析，评价第四次全国共识推荐的Hp感染根除治疗方案——铋剂四联方案在国内人群中的根除治疗效果。根据Graham等[6]提出的Hp根除率分级系统，本研究发现在全国范围内和中南地区，各共识推荐铋剂四联方案中以PAFB方案的根除效果最为理想，取得优异根除率(≥95%)的可能性最高，与国内一项有全国17个中心参与、评价含呋喃唑酮铋剂四联方案疗效的多中心临床研究的初步结果一致[7]。该研究发现PAFB方案疗程为7 d和10 d时，根除率分别达到87.9%和96.6%。

作为Hp感染高发、部分地区医疗资源相对不足的发展中国家，我国适用的Hp感染根除治疗方案应兼顾效益和成本两个方面。2011年世界胃肠病学组织发布的发展中国家Hp全球指南指出，在Hp感染高发、资源相对匮乏的发展中国家，呋喃唑酮在Hp感染的根除治疗中具有重要地位，其在所有可选抗菌药物中价格最为低廉，耐药率亦相当低[8]。尽管因条件所限，本研究未能对各共识推荐铋剂四联方案进行卫生经济学成本-效益分析，但以上海交通大学医学院附属仁济医院所能获得的药品为例，仍可发现在选用同种PPI的前提下，在全国范围内根除率大部分可以接受的含阿莫西林方案中，PAFB方案具有明显成本优势(表5)。

综合本研究结果和上述观点，PAFB方案为我国较理想的Hp感染根除治疗方案，适宜在全国范围内推广应用。然而动物实验显示呋喃唑酮可能具有遗传毒性和致癌性[8]，临床医师应充分重视其可能的毒性作用和不良反应。常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻以及食欲减退、头晕、头痛、皮疹、哮喘、低血压等，有时可见多发性神经炎、溶血性贫血、黄疸等，不良反应的发生多与药物剂量过大和用药时间过长有关[7]。有研究[9]指出，呋喃唑酮用量为200 mg bid时，不良反应发生率明显高于用量为100 mg bid。因此，使用PAFB方案时应严格遵照共识推荐的药物剂量和疗程，不宜随意提高剂量或延长疗程，以免产生严重不良反应。

根除治疗方案的疗程不宜过短，疗程过短将使体内的抗菌药物不能达到有效血药浓度，到达胃黏膜时不满足最低抑菌浓度(MIC)或不能维持相应浓度足够长的时间而导致根除治疗失败[10]。而延长疗程可使细菌进入增殖复制状态，从而对抗菌药物更为敏感，更易被根除[11]。临床试验证实，采用PACB方案根除Hp感染时，适当延长疗程可使根除率得到明显提高，其机制与添加铋剂和延长疗程能克服Hp对克拉霉素的耐药性以及降低细菌载量有关[12]；对于PAFB方案，延长疗程亦能取得更满意的根除率[13]。国际Hp研究领域的权威专家亦肯定了铋剂四联方案延长疗程可明显提高根除率[14]，在一定程度上克服克拉霉素耐药。因此第四次全国共识推荐采用10 d和14 d疗程，放弃原先一线方案常规使用的7 d疗程。然而本研究分析结果显示，采用共识推荐的10～14 d疗程的根除治疗试验，取得的根除率并不优于不规范的7 d疗程；进一步将推荐疗程分为10 d和14 d分别进行分析，发现仅14 d疗程显著优于7 d疗程。上述发现表明，共识推荐铋剂四联方案的疗程从7 d延长至10 d并不足以提高疗效，14 d为适宜的根除治疗疗程。

四环素是一种经典广谱抗菌药物，价格低廉，耐药率亦较低。国内一项单中心随机对照临床研究[15]发现，疗程10 d的PTMB方案ITT根除率为89.4%，达到Graham分级的可接受标准(85%～89%)。但本研究分析结果显示PTMB方案在全国范围内的根除率达到可接受标准的比例相当低，仅为57.1%，推测可能与使用PTMB方案的文献数量较少所致的偏倚有关。PTFB方案因文献数量过少而未能作进一步分析。事实上，本研究发现含四环素铋剂四联方案在国内的使用率极低，仅为5.2%，是否与四环素的易得性低以及临床医师对含四环素方案的认知度低有关，有待进一步调查明确。由表5可以看出，在PPI相同的情况下，PTMB、PTFB方案的成本均低于PAFB方案。因此， 有必要开展

表5 共识推荐铋剂四联方案成本比较(RMB：元)

表中和表注中价格均按共识推荐药物剂量和疗程(14 d)计A：阿莫西林(阿莫仙®)，42.0元；C1：克拉霉素(克拉仙®)，560.0元；C2：克拉霉素(甲力®)，77.0元；B：枸橼酸铋钾(先瑞®)，45.5元；L，左氧氟沙星(可乐必妥®)，189.0元；F：呋喃唑酮，0.5元；T：四环素，6.0元；M：甲硝唑，6.0元

相关多中心大样本RCTs以明确含四环素铋剂四联方案的确切疗效，如能得到肯定结论，此类方案有望成为适合我国国情的Hp感染根除治疗推荐方案之一。

本研究发现PACB方案是华东地区适宜的Hp感染根除治疗方案，取得可接受根除率(≥85%)的可能性相对较高，与近年上海地区一项评估14 d疗程PACB方案在Hp感染一线根除治疗中作用的单中心随机对照临床研究[16]结果一致(ITT根除率：90.0%)。在3种耐药率较高的抗菌药物甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星中，克拉霉素的耐药率相对而言是最低的[5]，而铋剂又具有降低Hp对克拉霉素耐药性的作用，这些因素可能是PACB方案在华东地区能取得较理想根除率的原因。然而克拉霉素的药品价格明显高于呋喃唑酮(表5)，综合考虑效益和成本因素后，在华东地区仍建议选用PAFB方案行Hp感染根除治疗，对于经济条件许可的患者，可酌情选用PACB方案。

综上所述，在共识推荐的各铋剂四联方案中，PAFB方案在效益和成本方面均具有明显优势，因此建议在全国范围内行Hp感染根除治疗时，非阿莫西林过敏个体宜优先选用PAFB方案，建议疗程为14 d；在华东地区，亦可酌情选用PACB方案。随着第四次全国共识发表年限的推移，拟进一步收集更多文献资料以更新本次分析结果，并作相应卫生经济学研究。

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