10 d含呋喃唑酮三联、四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的比较研究

黄海辉 陈德强

广东省河源市源城区人民医院消化内科(517000)

幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，并与胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤和胃癌的发生密切相关。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌原。据统计，我国人群中Hp感染率为40%～90%，现症感染率为42%～64%[1-2]。近年随着抗菌药物的耐药率逐渐上升，Hp根除率逐渐下降，这一现象在复治患者中尤为突出。部分一线治疗失败的患者，给予二线治疗仍无法达到根除Hp的目的。标准三联疗法因Hp对克拉霉素和甲硝唑的高耐药率，其根除率已低于理想值[3]，国内共识建议可采用呋喃唑酮代替。本研究通过给予首次Hp根除失败的慢性胃炎患者10 d含呋喃唑酮三联疗法或四联疗法，旨在评估其疗效和不良反应，为临床Hp根除方案的选择提供一定依据。

对象与方法

一、一般资料

收集2011年1月～2013年12月河源市源城区人民医院门诊诊治的80例Hp阳性慢性胃炎患者，主要临床症状为上腹痛、上腹胀、恶心、呕吐、纳差等。入选标准：①年龄18～70岁；②既往接受过质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑标准三联疗法治疗但根除失败的Hp阳性患者；③未接受过含呋喃唑酮方案治疗的患者。排除标准：①初治患者；②近4周内服用过铋剂、PPI、H2受体阻滞剂和抗菌药物者；③活动性消化性溃疡；④恶性肿瘤患者；⑤伴有严重心、肝、肾功能异常者；⑥有相关药物过敏史；⑦儿童、孕妇和哺乳期妇女。本研究方案由河源市源城区人民医院医学伦理委员会审批通过，入选患者均签署知情同意书。

二、方法

1. 分组和处理：本研究为单中心、随机、开放、平行对照临床研究。采用简单随机抽样法将患者分为治疗组和对照组，每组各40例。治疗组患者给予埃索美拉唑(阿斯利康制药有限公司)20 mg bid + 阿莫西林(联邦制药国际控股有限公司)1 g bid + 呋喃唑酮(山西云鹏制药有限公司)0.1 g bid + 枸橼酸铋钾(丽珠医药集团股份有限公司)220 mg bid，疗程10 d。对照组患者给予埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林1 g bid + 呋喃唑酮0.1 g bid，疗程10 d。

2. Hp检测：采用胃黏膜组织快速尿素酶试验(RUT)和14C-尿素呼气试验(UBT)检测Hp，任一检查阳性即判断Hp感染。根除治疗结束后至少4周(停药期间避免服用铋剂、PPI、抗菌药物)行14C-UBT，阴性判断为成功根除Hp。

3. 症状和不良反应评估：所有患者治疗期间进行随访，询问并记录患者症状变化和不良反应情况。根据患者症状改善程度分为：①治愈：患者无自觉症状；②好转：患者症状较治疗前减轻；③无效：症状未改善或加重。症状缓解率(%)=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。依据不良反应对患者日常工作生活的影响程度分为3级：轻度，对日常工作生活无影响；中度，有一定影响；重度，无法正常工作生活。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

40例治疗组患者中，男22例，女18例；年龄18～68岁，平均(41.15±3.34)岁；慢性胃炎平均病程(16.7±4.1)年；饮酒21例，吸烟20例。40例对照组患者中，男21例，女19例，年龄19～66岁，平均(42.22±3.07)岁；慢性胃炎平均病程(17.2±2.8)年；饮酒20例，吸烟18例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、Hp根除率

治疗组2例患者失访，36例成功根除Hp；对照组2例失访，28例成功根除Hp。两组PP和ITT根除率相比差异均有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

三、临床症状缓解情况

治疗组38例患者中，治愈30例，好转5例，无效3例；对照组38例患者中，治愈20例，好转5例，无效13例。两组症状缓解率分别为92.1%、65.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组Hp根除率比较(%)

与对照组比较，*P=0.012，#P=0.025

四、不良反应

治疗组和对照组分别有5例和4例患者至少发生1种不良反应，发生率分别为12.5%、10.0%，组间相比差异无统计学意义(P>0.05)。两组的不良反应主要为恶心、头晕、腹泻、便秘，症状为轻度，未影响治疗，均在停药后消失。

讨 论

在Hp感染根除失败后补救治疗方案的选择中，为应对日益严重的Hp耐药，含铋剂四联方案因其特有的优势越来越引起重视。铋剂可在黏膜表面形成弥散性保护层，促进黏膜再生和损伤愈合；其还具有降低胃蛋白酶活性、增加黏蛋白分泌、促进黏膜释放前列腺素E2等作用。铋剂主要通过抑制Hp所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶来发挥抗菌作用。成虹等[4]的研究发现，枸橼酸铋钾对Hp标准菌株和临床分离的Hp耐药菌株均有体外抑菌和杀菌作用，这为含铋剂方案的临床应用提供了理论依据。Maastricht Ⅳ共识[5]指出，不管是克拉霉素高耐药率(>15%)还是低耐药率地区，均宜选择含铋剂四联疗法作为一线方案(证据等级Ⅰa，推荐级别为A级)。一项针对铋剂安全性的meta分析[6]表明，与三联疗法相比，接受1～2周含标准剂量铋剂的四联疗法的患者仅粪便颜色不同，未出现明显不良反应，提示短期服用铋剂的安全性较高。本研究发现，加入铋剂后Hp首次根除失败者的根除率提高了约20%，略高于牟方宏等[7]和Lv等[8]的报道，且不良反应发生率与三联疗法相比无明显差异。因此，如在Hp初治时选择含铋剂四联方案，或将有益于克服Hp的耐药并提高Hp根除率，减少耐药菌株的产生，有待今后探讨。魏莉等[9]亦认为，含铋剂的四联疗法Hp根除率高，且无严重不良反应，在传统一线三联疗法根除率逐年降低的情况下，为克服原发耐药和避免继发耐药，可推荐含铋剂四联疗法作为一线治疗。鉴于含铋剂四联方案中不同抗菌药物的耐药率、PPI的CYP2C19基因多态性以及铋剂的不良反应可能会对Hp根除率和患者的依从性产生影响，为提高根除率，选择和搭配方案中的各类药物至关重要。

由于抗菌药物在抗Hp和其他治疗中的广泛应用，导致Hp耐药率不断升高，耐药可显著影响根除率。据统计，我国Hp对甲硝唑的平均耐药率高达75.6%，克拉霉素为27.6%[10]。本地区Hp抗菌药物的耐药率未见流行病学调查报道，估计与上述统计大致相符，故在补救治疗中本研究放弃了克拉霉素和甲硝唑。

目前阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率较低(1%～5%)[10-12]，而且即使Hp根除失败也不易产生耐药性，因此这两种药物不仅在初始治疗中宜作为首选药物，在补救治疗中仍可使用。阿莫西林分子中的内酰胺基水解生成肽键与Hp菌体的转肽酶结合并使之失活，切断了Hp合成细胞壁的惟一途径，从而达到杀菌的作用。由于阿莫西林的抗菌药物后效应较低，故Hp对其耐药率较低。我国从上世纪70年代开始将呋喃唑酮用于治疗十二指肠溃疡并取得良好效果，可能与其抑制Hp有关。呋喃唑酮能抑制细菌内氧化还原酶系统，使Hp发生代谢紊乱，从而起抑菌作用。呋喃唑酮价格低廉，但由于既往报道其不良反应较大，近年临床应用较少，因此极少Hp菌株对其耐药。黄宣等[13]纳入以呋喃唑酮为基础的Hp初始根除治疗的随机对照试验行meta分析，结果证实该药疗效和安全性均较好，可考虑作为Hp的一线治疗方案。王晶桐等[14]的研究发现，含呋喃唑酮10 d四联疗法对一线、二线方案根除失败的Hp感染是一种经济、安全、有效的治疗方法。本研究亦提示，只要严格掌握呋喃唑酮剂量(0.1 g bid)和疗程(不超过10 d)，呋喃唑酮对Hp感染的根除率较高，且不良反应发生率较低，未出现多发性神经炎等严重不良反应。此外，多项研究指出，在Hp根除过程中联合益生菌，不仅可减少抗菌药物引起的不良反应，还能提高Hp根除率[15-16]。益生菌能否降低呋喃唑酮的不良反应，今后将行进一步研究探讨。

抑酸剂可提高Hp根除率，但不同种类的PPI疗效存在差异[17]。由于本地区经济较落后，初始治疗方案患者多选择非专利和非原研PPI(约90%)，这或许是导致初治失败的原因之一。埃索美拉唑主要通过CYP3A4途径代谢，可较大程度地克服CYP2C19基因多态性的影响。其在肝脏的首过效应较低，故生物利用度和血药浓度高而持久，与以往PPI相比具有更独特的生物学特性和更小的个体差异，抑酸效力更快、更强且更持久[18]。故本研究选择埃索美拉唑作为PPI药物。有报道指出提高埃索美拉唑剂量可提高Hp根除率[17，19]。这可能与高剂量PPI不仅可稳定保持胃内高pH值状态使抗菌药物发挥良好抗菌效力，而且可减少依赖CYP2C19的PPI被过快过早代谢有关。上述研究结果均有待今后进一步探讨。

由于延长铋剂四联疗法的疗程至10 d或14 d可提高Hp根除率[8,20]，故本研究选择疗程为10 d，如疗程≥14 d，其安全性和疗效尚不明确。

综上所述，含呋喃唑酮四联疗法对Hp根除失败者的疗效高于三联疗法，不良反应发生率无明显增加，因此可考虑将含呋喃唑酮四联疗法用于本地区患者Hp感染的根除治疗。但由于本研究样本量有限，其安全性还有待于进一步观察和研究。

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